@phdthesis{Bumbul2009,
  author    = {Beata Anna Bumbul},
  title     = {Synergistische Wirkung von Histondeacetylase-Inhibitoren in Kombination mit Bisphosphonaten oder Statinen gegen Prostatakarzinomzellen},
  journal    = {Synergistic Activity of Histone Deacetylase Inhibitors and Bisphosphonates or Statines Against Prostate Cancer Cells},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000593-8},
  year      = {2009},
  abstract  = {Bisphosphonate sind Medikamente, die zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Sie hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und k{\"o}nnen {\"u}berdies eine direkte zytotoxische Wirkung auf Krebszellen haben. In dieser Arbeit untersuchte ich, ob die antineoplastische Wirkung eines Bisphposphonats der dritten Generation, n{\"a}mlich Zoledrons{\"a}ure (ZOL), durch die Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Suberoylanilidhydroxams{\"a}ure (SAHA) verst{\"a}rkt werden k{\"o}nnte. Es zeigte sich, dass SAHA und ZOL bei der Ausl{\"o}sung des Zelltodes in den daraufhin untersuchten Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und PC3 kooperierten. Dieser Effekt war synergistisch, was mit der CI-Isobologramm-Methode nachgewiesen werden konnte. ZOL und SAHA wirkten zusammen bei der Ausl{\"o}sung des Verlustes des mitochondrialen Membranpotentials, bei der Aktivierung der Caspase 3 und bei der Induzierung der DNA-Fragmentierung. Diese Befunde belegen, dass die Kombination von ZOL und SAHA zur Ausl{\"o}sung der Apoptose f{\"u}hrte. Da ZOL durch die Hemmung des Mevalonatstoffwechselswegs wirkt und dadurch die Proteinprenylierung hemmt, untersuchte ich im Weiteren, ob der Mevalonatstoffwechselsweg auch der Angriffspunkt der kooperativen Wirkung von SAHA und ZOL sein k{\"o}nnte. Ich beobachtete, dass Geranylgeraniol, aber nicht Farnesol, den ZOL/SAHA-induzierten Zelltod signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die synergistische Wirkung von ZOL und SAHA auf der Hemmung der Geranylgeranylierung beruhte. Im Einklang mit diesem Ergebnis kooperierte ein spezifischer Inhibitor der Geranylgeranylierung, GGTI-298, mit SAHA bei der Ausl{\"o}sung des Zelltodes, w{\"a}hrend ein spezifischer Inhibitor der Farnesylierung, FTI-277, keinen Effekt hatte. Zudem kooperierte SAHA mit Mevastatin, einem Inhibitor des proximalen Enzyms des Mevalonatstoffwechsels. Diese In-vitro-Ergebnisse bilden eine Grundlage f{\"u}r In-vivo-Untersuchungen der Kombination von SAHA mit ZOL – oder mit einem anderen Hemmstoff des Mevalonatstoffwechselwegs – als einer effektiven Strategie zur Behandlung von Krebs.},
  language  = {de}
}