@phdthesis{Hubeny2016,
  author    = {Andrea Hubeny},
  title     = {Untersuchungen zur Expression und Funktion von OATP-Transportern in Blutzellen und der Blut-Hirn-Schranke},
  journal    = {Investigations on the expression and function of OATP-transporters in blood cells and the blood-brain-barrier},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002518-4},
  year      = {2016},
  abstract  = {Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, w{\"a}hrend zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgew{\"a}hlte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zun{\"a}chst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke best{\"a}tigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgew{\"a}hlten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, w{\"a}hrend Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. F{\"u}r Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abh{\"a}ngiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zun{\"a}chst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung f{\"u}r die erythrozyt{\"a}re Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei f{\"u}r ersteres auch ein OATP1A2-abh{\"a}ngiger Transport gezeigt werden konnte. Wie f{\"u}r einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abh{\"a}ngig und Naringin-sensitiv. F{\"u}r eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabh{\"a}ngigkeit der Chinin-Aufnahme auch in prim{\"a}ren Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 f{\"u}r die Makrophagenfunktion. Hier konnte zun{\"a}chst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus prim{\"a}ren Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde f{\"u}r den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozyt{\"a}r wirksamen Polyphenol Resveratrol best{\"a}tigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozyt{\"a}ren Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegen{\"u}ber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zellul{\"a}re Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren k{\"o}nnen.},
  language  = {de}
}