@phdthesis{Karkossa2019, author = {Frank Karkossa}, title = {Entwicklung individualisierter In-vitro-Freisetzungsmethoden f{\"u}r perorale Darreichungsformen unter Verwendung physiologisch-basierter Hydrogencarbonatpuffersysteme}, journal = {Development of individualized dissolution test methods for oral dosage forms based on physiologically relevant bicarbonate buffers}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-25406}, pages = {122}, year = {2019}, abstract = {Biorelevante In-vitro-Freisetzungsmethoden sind im Laufe der letzten Jahrzehnte zu einem unverzichtbaren Hilfsmittel in der Entwicklung von innovativen und generischen oralen Formulierungen geworden. Sie dienen in einer fr{\"u}hen Phase der Produktentwicklung u.a. zur Selektion von geeigneten Formulierungskandidaten im Vorfeld von Bioverf{\"u}gbarkeits- und Bio{\"a}quivalenzuntersuchungen. Mithilfe biorelevanter Freisetzungsmethoden sollen dabei der menschliche Gastrointestinaltrakt (GIT) oder Teile davon simuliert werden, um somit Aussagen zum In-vivo-Freisetzungsverhalten der untersuchten Formulierung treffen zu k{\"o}nnen. Im Zuge der Entwicklung biorelevanter In-vitro-Testmethoden lag der Fokus bisher vorrangig in der Abbildung der gastrointestinalen Physiologie eines gesunden Erwachsenen. Inter- und intraindividuelle Unterschiede und andere Faktoren, die das Freisetzungsverhalten im GIT beeinflussen k{\"o}nnen, wie beispielsweise das Alter des Patienten oder zus{\"a}tzliche Erkrankungen, blieben hingegen gr{\"o}{\"s}tenteils unber{\"u}cksichtigt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten daher individualisierte In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt werden, welche die In-vivo-Variabilit{\"a}t des gastrointestinalen Transitverhaltens von Darreichungsformen und die variablen pH-Bedingungen des GIT nach N{\"u}chterneinnahme widerspiegeln sollen. Auf Grundlage der zu entwickelnden Modelle sollte es demnach m{\"o}glich sein, die Robustheit des Freisetzungsverhaltens von modifiziert freisetzenden Arzneiformen gegen{\"u}ber inter- und intraindividuellen Unterschieden im Passageverhalten und den vorherrschenden pH-Bedingungen zu untersuchen. Am Beispiel von magensaftresistenten Acetylsalicyls{\"a}ure (ASS)-Formulierungen wurde zun{\"a}chst im Rahmen eines systematischen Screenings der Einfluss der Zusammensetzung des Freisetzungsmediums auf die Wirkstofffreisetzung untersucht. Ein besonderes Augenmerk lag dabei auf dem Vergleich phosphatgepufferter Medien mit dem physiologisch f{\"u}r den n{\"u}chternen D{\"u}nndarm relevanten Kohlens{\"a}ure (H2CO3)/Hydrogencarbonat (HCO3-)-Puffersystem. Auf Basis von Literaturdaten zur Elektrolytzusammensetzung der intestinalen Fl{\"u}ssigkeiten wurde als Resultat des systematischen Screenings mit Carbonate-based Fasted State Simulated Intestinal Fluid (CarbFaSSIF) ein Freisetzungsmedium entwickelt, welches die Elektrolytzusammensetzung der luminalen Fl{\"u}ssigkeiten des n{\"u}chternen D{\"u}nndarms widerspiegelt und auf dem H2CO3/HCO3--Puffersystem basiert. Der Einsatz eines automatischen pH-Regulationssystem (pHysio-grad®) zur Stabilisierung von thermodynamisch instabilen HCO3--basierten Freisetzungsmedien erm{\"o}glichte es, mit CarbFaSSIF dynamische intestinale pH- und Transitprofile in hoher zeitlicher Aufl{\"o}sung in einer kompendialen Blattr{\"u}hrerapparatur zu simulieren. Am Beispiel von magensaftresistenten Mesalazin- und Natriumvalproatformulierungen wurde die Robustheit des Freisetzungsverhaltens gegen{\"u}ber der Variabilit{\"a}t gastrointestinaler pH- und Passagebedingungen untersucht. Mit dem lokal im GIT wirkenden Mesalazin und dem systemisch wirkenden Natriumvalproat wurden zwei Arzneistoffe mit unterschiedlichen Wirkprinzipien ausgew{\"a}hlt, die aufgrund eines individuell variablen Freisetzungsverhaltens zu teils schwerwiegenden unerw{\"u}nschten Arzneimittelwirkungen oder zu einem Therapieversagen f{\"u}hren k{\"o}nnten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden beispielhaft individuelle pH- und Transit-Bedingungen von vier individuellen Probanden einer in der Literatur beschriebenen In-vivo-Studie f{\"u}r die In-vitro-Simulationen ausgew{\"a}hlt, welche einerseits den Durchschnitt der In-vivo-Studie widerspiegelten, aber auch extreme Passage- und pH-Bedingungen aufwiesen. Die untersuchten Formulierungen zeigten abh{\"a}ngig von der Art der magensaftresistenten {\"U}berz{\"u}ge eine unterschiedliche Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber den individuellen simulierten pH- und Transit-Profilen. F{\"u}r die Mesalazinformulierungen war es m{\"o}glich, den Ort und das Ausma{\"s} der Wirkstofffreisetzung, die f{\"u}r eine erfolgreiche Therapie ausschlaggebend sind, in individuellen Probanden in vitro zu bestimmen. Im Gegensatz zu den lokal im GIT wirkenden Mesalazinformulierungen sind f{\"u}r die antiepileptische Therapie mit magensaftresistenten Natriumvalproatformulierungen neben dem Ausma{\"s} insbesondere der Zeitpunkt der Wirkstofffreisetzung f{\"u}r konstante Plasmaspiegel von entscheidender Bedeutung. Darauf basierend wurden unter Verwendung der ermittelten Freisetzungsdaten und mithilfe von individuellen pharmakokinetischen Parametern f{\"u}r die natriumvalproathaltigen Darreichungsformen In-silico-Simulationen mit einem neuen Simulationsprogramm (BioavailabilityDesign expert) zur Vorhersage von Natriumvalproatplasmaprofilen durchgef{\"u}hrt. Die ermittelten In-silico-Plasmaprofile wurden dabei mit dem mathematischen Verfahren des durchschnittlichen Euklidischen Abstands mit In-vivo-Daten aus der Literatur verglichen, um die In-vivo-Vorhersagekraft des Freisetzungsmodells beurteilen zu k{\"o}nnen. Abh{\"a}ngig von der Art des magensaftresistenten {\"U}berzugs und dem daraus resultierenden unterschiedlichen Ansprechen auf die Bedingungen der In-vitro-Freisetzungstests konnten f{\"u}r zwei der drei untersuchten Natriumvalproatformulierungen vielversprechende Vorhersagen zu den resultierenden Plasmaspiegeln getroffen werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Arbeit lag in der Implementierung des pHysio-grad®-Systems und der neu entwickelten HCO3--basierten Medien in pr{\"a}diktiven Freisetzungstestmethoden f{\"u}r p{\"a}diatrische Darreichungsformen. Um vor allem das im GIT von Kindern, insbesondere bei Neugeborenen und Kleinkindern, im Vergleich zum Erwachsenen f{\"u}r die Wirkstofffreisetzung zur Verf{\"u}gung stehende geringere Fl{\"u}ssigkeitsvolumen in einem In-vitro-Test hinreichend wiedergeben zu k{\"o}nnen, wurde f{\"u}r diesen Zweck eine neue Freisetzungsapparatur entwickelt. Das konstruierte System basierte auf standardisierten Pr{\"u}fgef{\"a}{\"s}en und erm{\"o}glichte Freisetzungsuntersuchungen in einem Volumen von 30 bis 110 mL. Durch die Einbindung von miniaturisierten Komponenten des pHysio-grad®-Systems konnten zur Simulation der intestinalen Bedingungen von Kindern unterschiedlicher Altersgruppen auch physiologisch-relevante HCO3--Medien eingesetzt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verdeutlichen, dass individualisierte Freisetzungsmethoden basierend auf physiologischen HCO3--Medien einen vielversprechenden Ansatz zur Beurteilung der Robustheit der Wirkstofffreisetzung von modifiziert freisetzenden Arzneiformen hinsichtlich der Variabilit{\"a}t von gastrointestinalen Transit und pH-Bedingungen darstellen. Dar{\"u}ber hinaus wurde mit einem Freisetzungsmodell f{\"u}r p{\"a}diatrische Arzneiformen ein erster Ansatz entwickelt, um die Besonderheiten, die mit der Arzneimittelapplikation an Kindern in Verbindung stehen, in einem In-vitro-Ma{\"s}stab wiederzugeben. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten In-Vitro-Methoden basieren auf physiologischen Daten von gesunden erwachsenen Probanden, stellen aber eine universelle Plattform dar, die perspektivisch auch zur Simulation von individuellen Patienten eingesetzt werden kann. Die neu konzipierten Freisetzungsmodelle w{\"u}rden daher zuk{\"u}nftig sehr von systematischen In-vivo-Studien an Patienten profitieren, die Einflussfaktoren, wie Alter oder Erkrankungen, auf die Eigenschaften der luminalen Fl{\"u}ssigkeiten und das gastrointestinale Passageverhalten von Arzneiformen untersuchen.}, language = {de} }