@phdthesis{Poesch2014,
  author    = {Axel Poesch},
  title     = {Auswirkungen der pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf die murine Herzfunktion bei Doxorubicin-induzierter Kardiomyopathie},
  journal    = {Pharmacological effects of MAO-B inhibition on murine cardiac function in doxorubicin-induced cardiomyopathy},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001962-3},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die Pr{\"a}valenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) steigt seit Jahren weiter an. Die Prognose der HI ist sehr schlecht, ca. 50 \% der Patienten mit dieser Erkrankung sterben innerhalb von f{\"u}nf Jahren nach Diagnosestellung. Auch durch Neu- und Weiterentwicklung von Therapiekonzepten wurden bisher wenige Erfolge bez{\"u}glich der {\"U}berlebensdauer betroffener Patienten erzielt. Aus diesem Grund besteht ein gro{\"s}es Interesse, weitere pharmakologische Ansatzpunkte zu finden und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu erproben. Ein wichtiger Prozess, der im Rahmen der Pathogenese der HI als Kompensationsmechanismus auf ein sch{\"a}digendes Indexereignis folgt, ist die Steigerung der Sympathikusaktivit{\"a}t. Er dient {\"u}ber die damit einhergehenden erh{\"o}hten Katecholaminspiegel im Herzen und im Blut zun{\"a}chst der Aufrechterhaltung der kardialen Leistungsf{\"a}higkeit. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses f{\"u}hrt dieser Mechanismus jedoch zu einer vermehrten Aktivit{\"a}t der Monoaminooxidasen (MAO), mitochondriale Enzyme, die den Katecholaminabbau katalysieren, und {\"u}ber die massive Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu einer weiteren Myokardsch{\"a}digung f{\"u}hren k{\"o}nnen. Dementsprechend k{\"o}nnte ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der HI die Unterdr{\"u}ckung der MAO-induzierten Bildung sch{\"a}dlicher ROS sein. Im tierexperimentellen Bereich werden h{\"a}ufig HI-Modelle der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizit{\"a}t genutzt. Doxorubicin (DOX) ist ein h{\"a}ufig verwendetes Chemotherapeutikum mit breitem antitumoralen Wirkspektrum, das allerdings eine starke kardiotoxische Wirkung aufweist. Auch bei der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizit{\"a}t soll eine vermehrte ROS-Bildung von zentraler Bedeutung sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen einer MAO-B-Inhibition mittels Pargylin auf die Herzfunktion Doxorubicin-behandelter M{\"a}use zu untersuchen. Zur Beantwortung der Fragestellung war es zun{\"a}chst n{\"o}tig, ein stabiles und reproduzierbares Mess- und Analysesystem der murinen Herzfunktion aufzubauen. Anschlie{\"s}end sollte damit ein akutes Modell der Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie etabliert und charakterisiert werden. Dieses sollte abschlie{\"s}end dazu dienen, die Effekte des MAO-B-Inhibitors Pargylin auf die kardialen Funktionsparameter DOX-behandelter Tiere zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die Kardio-MRT-Methode an kleinen Nagern zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass unter genau definierten Bedingungen bez{\"u}glich Narkose und K{\"o}rperkerntemperatur der Versuchstiere stabile Messergebnisse erzielt werden k{\"o}nnen. Weiterhin wurde demonstriert, dass die Variabilit{\"a}ten bei der Auswertung der kardialen Parameter auch zwischen verschiedenen Anwendern sehr gering sind. Somit wurde sichergestellt, dass f{\"u}r nachfolgende Untersuchungen ein verl{\"a}ssliches und stabiles System zur Verf{\"u}gung stand. In den weiterf{\"u}hrenden Experimenten zeigte sich, dass DOX-behandelte M{\"a}use nach einer Woche eine ausgepr{\"a}gte Kardiomyopathie entwickelten. Dies zeigte sich in einer signifikanten Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion, einer Verkleinerung der linksventrikul{\"a}ren Volumina, einer Reduktion der linksventrikul{\"a}ren Masse sowie einer Verminderung des K{\"o}rpergewichtes. M{\"a}use, die zus{\"a}tzlich Pargylin erhalten haben, zeigten eine deutlich verbesserte {\"U}berlebensrate. Im Gegensatz zu Doxorubicin-behandelten Tieren mit einer Gesamtletalit{\"a}t von 30 \% wies die Gruppe, die zus{\"a}tzlich Pargylin erhalten hatte, eine Mortalit{\"a}t von nur 10 \% auf. Dieser positive Effekt korreliert jedoch nicht mit einer Verbesserung der Herzfunktion. In den erhobenen kardialen Funktionsparametern zeigten sich zwischen DOX-behandelten Tieren und jenen, die zus{\"a}tzlich Pargylin erhalten hatten keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser Dissertation konnten somit nur kleinere positive Effekte einer pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf eine Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie beobachtet werden. Nichtsdestotrotz stellt eine Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ein interessantes target bei neuartigen Therapiekonzepten der HI dar.},
  language  = {de}
}