@phdthesis{Schulz2013,
  author    = {Katharina Schulz},
  title     = {Massebilanzdefizite},
  journal    = {Mass imbalances},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001557-2},
  year      = {2013},
  abstract  = {Kapitel 1 beschreibt Untersuchungen zu der Fragestellung, ob Matrixalterung eine Ursache f{\"u}r Massebilanzdefizite sein kann. Diese Vermutung blieb bislang in der Literatur unber{\"u}cksichtigt und wurde nun anhand einer breit angelegten Studie {\"u}berpr{\"u}ft. Verschiedene Fertigarzneimittel und f{\"u}r die Studie entwickelte Formulierungen mit PCA und E2 wurden in Klimakammern und Trockenschr{\"a}nken gelagert, um unterschiedliche Alterungszust{\"a}nde der Formulierungsmatrices zu simulieren. In definierten Zeitabst{\"a}nden wurden Proben hinsichtlich der PCA- und E2-Wiederfindung analysiert. Ausgew{\"a}hlt wurden Formulierungen mit geringen Konzentrationen der Modellsubstanzen, da dies als worst-case angesehen wurde und auch die Anforderungen f{\"u}r die Aufkl{\"a}rung von Massebilanzdefiziten bei sehr gering dosierten Arzneimitteln stetig steigen. Im vorliegenden Fall konnte bei 67 \% aller untersuchten Proben eine signifikante {\"A}nderung der Wiederfindung und somit eine potentielle Ursache f{\"u}r Massebilanzdefizite festgestellt werden. Tritt in der Praxis ein Massebilanzdefizit auf, das mithilfe der etablierten L{\"o}sungsans{\"a}tze nicht aufzukl{\"a}ren ist, so ist die {\"U}berpr{\"u}fung der Wiederfindung der betreffenden Substanz aus der gealterten Matrixstruktur sinnvoll und kann unter Umst{\"a}nden eine Optimierung und ggf. Revalidierung der analytischen Methode erforderlich machen. Ausgangsgedanke f{\"u}r Kapitel 2 war die Tatsache, dass die chromatographische Trennung eines Arzneistoffes und aller seiner Abbauprodukte f{\"u}r die Aufstellung einer l{\"u}ckenlosen Massebilanz entscheidend ist. Die E2-Abbauprodukte delta6- und delta9,11-E2 konnten bislang im Rahmen von Stabilit{\"a}tsstudien mit E2-Formulierungen nicht separat quantifiziert werden. Zum Teil wird in der Literatur delta6-E2 als Abbauprodukt, delta9,11-E2 jedoch mit dem Verweis auf sehr {\"a}hnliche Retentionszeiten lediglich als Syntheseverunreinigung angesehen, was im Gegensatz zu praktischen Erfahrungen und Untersuchungen von Vertretern der pharmazeutischen Industrie steht. Das Kapitel 2 beschreibt die Entwicklung einer chromatographischen Trennmethode f{\"u}r E2 und die Abbauprodukte 6alpha-E2, 6beta-E2, 6-Keto-E2, delta6-E2, beta-Equilenol und delta9,11-E2. Die Trennung aller Komponenten wurde mittels einer Hochleistungsfl{\"u}ssigchromatographie (HPLC) unter der Verwendung einer pentafluorphenylierten Kieselgelphase realisiert. Praktische Anwendung konnte anhand des Marktproduktes Vagifem® gezeigt werden, f{\"u}r welches aufgrund der niedrigen Arzneistoffkonzentration und sehr komplexen Tablettenmatrix zun{\"a}chst die Entwicklung einer geeigneten Probenvorbereitung durchgef{\"u}hrt wurde. Abschlie{\"s}end wurde die Methode hinsichtlich Selektivit{\"a}t, Sensitivit{\"a}t, Linearit{\"a}t, Pr{\"a}zision und Richtigkeit validiert. Kapitel 3 nimmt Bezug auf die Arzneimittelsicherheit von Fertigarzneimitteln unter analytischen Gesichtspunkten. Die Identit{\"a}t und der Verbleib eines Arzneistoffes und aller seiner Abbauprodukte sind bei der Lagerung von Arzneimitteln nicht nur unter dem Aspekt der Massebilanz von Bedeutung. Entstehen w{\"a}hrend der Lagerung genotoxische Abbauprodukte, m{\"u}ssen diese in engen Grenzen {\"u}berwacht werden. Diese Aspekte wurden anhand des Fertigarzneimittels Paludrine® (Arzneistoff Proguanil) verdeutlicht. Zun{\"a}chst wurde der {\"U}bergang des genotoxischen Abbauproduktes PCA in die Gasphase w{\"a}hrend der Lagerung bei erh{\"o}hten Temperaturen {\"u}berpr{\"u}ft. Simultan wurde der Anstieg von PCA sowie der Proguanilgehalt in den Tabletten bestimmt, um R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Massebilanz zu erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass PCA unter den gew{\"a}hlten Bedingungen in der Gasphase {\"u}ber den Tabletten nachweisbar war. Der entsprechende Gehalt war jedoch in Relation zum PCA-Gehalt und Proguanilgehalt in den Tabletten vernachl{\"a}ssigbar gering. Ein Einfluss auf die Massebilanz konnte folglich ausgeschlossen werden. F{\"u}r eine Massebilanz entscheidend sind weiterhin Kenntnisse {\"u}ber alle Abbauprodukte. Im Fall von Proguanil lieferte die Literatur Hinweise auf bislang unidentifizierte Abbauprodukte, f{\"u}r welche Strukturvorschl{\"a}ge erarbeitet wurden. Im Hinblick auf die Genotoxizit{\"a}t des Hauptabbauproduktes PCA, wurden auch f{\"u}r die neu vorgeschlagenen Strukturen erste toxikologische Bewertungen mittels DEREK, MCASE und Vitic erstellt. Abschlie{\"s}end wurde die Anwesenheit von allen Abbauprodukten in k{\"u}nstlich gealterten Tabletten {\"u}berpr{\"u}ft.},
  language  = {de}
}