TY - THES U1 - Dissertation / Habilitation A1 - Fink, Matthias Alexander T1 - Untersuchungen zur prognostischen Relevanz des L-Carnitin-Transporters OCTN2 im Glioblastoma multiforme mit in vitro-Charakterisierung seines zytoprotektiv wirksamen Substrats L-Carnitin in humanen Glioblastomzellen N2 - Die ausgeprägte Therapieresistenz des Glioblastoms (GBM) stellt eine der Hauptgründe für die nach wie vor sehr schlechte Prognose der Glioblastompatienten dar. Die Aufklärung der für die Resistenz ursächlichen Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung effektiverer Behandlungsstrategien. Studien aus den letzten Jahren belegen, dass OCTN2 und sein Substrat L-Carnitin (LC) neben ihrer bekannten Schlüsselfunktion im Fettstoffwechsel auch als zytoprotektives System fungieren und die zelluläre Abwehr über diverse Mechanismen stärken können. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Expression und prognostische Relevanz des OCTN2/LC-Systems in Tumorresektaten von Patienten mit neu diagnostiziertem primärem GBM und Rezidiv-GBM im Vergleich zu gesundem Hirngewebe. Eine Überexpression von OCTN2 in den Tumorresektaten korrelierte mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben der Glioblastompatienten, insbesondere bei Patienten mit einem ganzheitlichen therapeutischen Ansatz (totale Tumorresektion, kombinierte adjuvante Radiochemotherapie nach dem Stupp-Protokoll). Die durchgeführten in vitro-Analysen deuteten auf eine zytoprotektive Wirkung des OCTN2/LC-Systems in GBM-Zellen hin; eine Hemmung des Systems führte zu einer erhöhten Sensibilität der Tumorzellen gegenüber hypoxischem, metabolischem und zytotoxischem Stress. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten weisen auf eine Rolle des OCTN2/LC-Systems bei der GBM-Progression und der Resistenz gegenüber der Standardtherapie hin und identifizieren OCTN2 als prognostischen Marker bei Patienten mit primärem Glioblastom. Das OCTN2/LC-System stellt ein potenzielles therapeutisches Ziel dar, um die Progression des GBM zu verlangsamen. N2 - Glioblastoma (GBM) is highly resistant to treatment, largely due to disease heterogeneity and resistance mechanisms. Understanding the mechanisms that generate resistance is essential for developing more effective treatment strategies. Recent studies provide evidence that OCTN2 and its substrate L-carnitine (LC) function as a cytoprotective system that strengthens cellular robustness. Here, we report on the expression and prognostic impact of the OCTN2/LC system in resected specimens of patients with newly diagnosed and recurrent GBM compared with healthy brain. We identified a high OCTN2 expression profile to correlate with a poor prognosis in patients with primary GBM, especially in those with a holistic therapeutical approach (total tumor resection, radiochemotherapy according to the Stupp protocol). The mechanistic studies indicate that inhibition of the OCTN2/LC system could reduce survival of GBM cells through enhanced sensitivity to exogenous influences such as hypoxic, metabolic, and cytotoxic stress. In summary, our study stresses the role of OCTN2/LC as an actor in GBM cytoprotection, representing a potential target for clinical therapies aimed to slow the growth and progression of GBM. KW - Glioblastoma multiforme KW - L-Carnitin KW - OCTN2 Y2 - 2016 U6 - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-29273 UN - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-29273 SP - 160 S1 - 160 ER -