@phdthesis{Koehler2011,
  author    = {Jens K{\"o}hler},
  title     = {Angeborene Immunmechanismen bei bakteriellen Infektionen im murinen Modell},
  journal    = {Murine innate immune mechanisms during bacterial infections},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001035-4},
  year      = {2011},
  abstract  = {F{\"u}r die Bek{\"a}mpfung bakterieller Infektionen ist das angeborene Immunsystem von essenzieller Bedeutung. Im Rahmen dieser Promotion wurden murine angeborene Immunmechanismen bei systemischer Infektion mit Burkholderia pseudomallei, dem gram-negativen Erreger der Melioidose, sowie pulmonaler Infektion mit dem gram-positiven Erreger Staphylococcus aureus bei genetisch heterogenen BALB/c- und C57BL/6-M{\"a}usen untersucht. F{\"u}r in vitro-Untersuchungen wurde zun{\"a}chst im ersten Teil eine Methode zur serumfreien Kultivierung von prim{\"a}ren Makrophagen aus murinen Knochenmarkstammzellen unter Verwendung des lipoproteinreduzierten Serumsupplements Panexin® etabliert. Derart kultivierte Makrophagen von BALB/c- und C57BL/6-M{\"a}usen wiesen wichtige Effektor-funktionen wie die Fc-Rezeptor-vermittelte Phagozytose und bakterizide Aktivit{\"a}t auf. Au{\"s}erdem gelang es, die in der Literatur unter FCS-Bedingungen beschriebenen polarisierten Makrophagen-Ph{\"a}notypen auch unter serumfreien Bedingungen funktionell nachzuweisen. So wiesen C57BL/6-Makrophagen im Vergleich zu BALB/c-Makrophagen ein deutlich h{\"o}heres bakterizides Potenzial gegen{\"u}ber B. pseudomallei auf und produzierten gr{\"o}{\"s}ere Mengen des zytotoxischen Stickoxids, unterschieden sich jedoch nicht in ihrer F{\"a}higkeit, E. coli zu eliminieren. Im zweiten Teil der Arbeit konnte mithilfe dieses standardisierten Zellkultursystems gezeigt werden, dass Caspase-1 bereits in der Fr{\"u}hphase der B. pseudomallei-Infektion IFNγ-unabh{\"a}ngig f{\"u}r die bakterizide Potenz der Makrophagen erforderlich ist, die Caspase-1-Aktivit{\"a}t andererseits im gleichen Zeitraum jedoch eine Zunahme des zytotoxischen Erregereffektes verursacht. Durch die gest{\"o}rte intrazellul{\"a}re Erregerelimination unmittelbar nach Infektion kam es im weiteren zeitlichen Verlauf zur Zunahme des erregerabh{\"a}ngigen Zelltodes, f{\"u}r den in der Literatur allerdings urs{\"a}chlich auch das Fehlen verz{\"o}gerter Caspase-1-abh{\"a}ngiger protektiver Effekte diskutiert wird. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Caspase-1 eine essenzielle Bedeutung f{\"u}r die in vivo-Resistenz und Generierung der inflammatorischen Zytokinantwort hat, welche zur {\"U}berwindung der akuten Infektion beitr{\"a}gt. W{\"a}hrend die Caspase-1-Expression bei unterschiedlich empf{\"a}nglichen BALB/c- und C57BL/6-Makrophagen nach Infektion vergleichbar war, k{\"o}nnte die gesteigerte IL-1β-Produktion bei resistenteren C57BL/6-Makrophagen darauf hinweisen, dass unterschiedliche Aktivit{\"a}ten des Enzyms in Mausst{\"a}mmen mit unterschiedlichen genotypischen Eigenschaften den Verlauf der murinen Melioidose beeinflussen. Im letzten Teil dieser Dissertation wurde erstmals am Beispiel von BALB/c- und C57BL/6-M{\"a}usen ein vergleichendes S. aureus-Pneumoniemodell entwickelt, bei dem BALB/c-M{\"a}use neben einer h{\"o}heren Empf{\"a}nglichkeit auch eine verminderte F{\"a}higkeit aufwiesen, den Erreger aus der Lunge zu eliminieren. W{\"a}hrend neutrophile Granulozyten f{\"u}r das {\"U}berleben erforderlich waren und die Organkeimzahlen signifikant zu reduzieren vermochten, steigerten Makrophagen die Mortalit{\"a}t, ohne jedoch Einfluss auf die Bakterienelimination zu haben. F{\"u}r diese Mortalit{\"a}tszunahme k{\"o}nnte eine {\"u}berschie{\"s}ende Zytokinantwort mit der Folge eines Zytokinschocks verantwortlich sein. Schlie{\"s}lich wurde gezeigt, dass das bakterielle sae-Regulon, welches die Expression verschiedener bakterieller Proteine steuert, sowohl f{\"u}r die Virulenz, als auch f{\"u}r die intrapulmonale Persistenz des Erregers in diesem Infektionsmodell von entscheidender Bedeutung ist. Die zu beobachtenden Unterschiede in Mortalit{\"a}t und Organkeimzahlen belegen zugleich, dass das etablierte Mausmodell eine f{\"u}r die Untersuchung bakterieller Virulenzfaktoren ausreichende Sensitivit{\"a}t aufweist.},
  language  = {de}
}