@phdthesis{Lendeckel2019,
  author    = {Josefine Lendeckel},
  title     = {Einfluss von Dronedaron auf Infarktgr{\"o}{\"s}e und ventrikul{\"a}re Gen- sowie Proteinexpression in einem akuten Myokardinfarkt-Modell des Schweins},
  journal    = {Impact of Dronedarone on the infarct size and the ventricular gene- and proteinexpression in an acute myocardial infarction model in pigs},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-27048},
  pages     = {163},
  year      = {2019},
  abstract  = {Der akute Myokardinfarkt auf Grundlage einer koronaren Herzerkrankung ist eine der h{\"a}ufigsten Todesursachen weltweit. Besonders {\"a}ltere Patienten leiden oft an mehreren kardiovaskul{\"a}ren Grunderkrankungen - so sind Vorhofflimmern und KHK h{\"a}ufige Komorbidit{\"a}ten. Die pharmakologische Therapie von Vorhofflimmern bei bestehender KHK ist ein therapeutisches Problem. Dronedaron hat sich in zahlreichen klinischen Studien als wirksames Antiarrythmikum herausgestellt und zeigte zudem positive Effekte auf die Inzidenz und Sterblichkeit von akuten Myokardinfarkten (ATHENA-Studie). In verschiedenen Forschungsarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass Dronedaron in der Fr{\"u}hphase nach einem akuten Myokardinfarkt eine Reduktion der Infarktgr{\"o}{\"s}e bewirken kann. Im Gegensatz dazu scheinen Patienten mit schwerer struktureller Herzerkrankung bez{\"u}glich isch{\"a}mischer Ereignisse nicht von einer Dronedarontherapie zu profitieren (PALLAS-Studie). In dieser Arbeit sollte unter Nutzung des Schweins als Modellorganismus gekl{\"a}rt werden, ob im Langzeitverlauf vier Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt protektive Effekte Dronedarons auf die Infarktgr{\"o}{\"s}e und die kardiale Funktion nachgewiesen werden k{\"o}nnen. Desweiteren wurden mithilfe ventrikul{\"a}rer Gen- und Proteinexpressionsanalysen Dronedaroneffekte in gesundem Myokard, Infarktgrenze und Infarktnarbe auf molekularbiologischem Level untersucht. F{\"u}r den experimentellen Myokardinfarkt wurde mithilfe eines Ballonkatheters der rechte Ramus interventricularis anterior distal des ersten Septalastes f{\"u}r 90 Minuten verschlossen. Nach 4-w{\"o}chiger Infarktheilung wurden die Herzen explantiert und Gewebsproben f{\"u}r die Expressionsanalysen entnommen. Die Gr{\"o}{\"s}e der Infarktnarbe wurde an den formalinfixierten Herzen mithilfe der MRT-Bildgebung bestimmt. Genexpressionsprofile wurden mittels RNA-Microarray und anschlie{\"s}ender Validierung mittels RT-qPCR, Proteinexpressionsprofile mittels 2D-DIGE-Analyse und anschlie{\"s}ender massenspektrometrischer Proteinidentifizierung erstellt. Die Infarktgr{\"o}{\"s}e wurde durch die Dronedarontherapie nicht signifikant beeinflusst (Kontrolle vs. Dronedaron: 10,1 \% vs. 9,2 \%, n.s.). Das Schlagvolumen der dronedaronbehandelten Tiere zeigte im Gegensatz zu den Kontrolltieren vier Wochen nach Infarzierung keine signifikante Reduktion. Enddiastolisches Volumen, Ejektionsfraktion sowie Serummarker zeigten keine Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen. In den Expressionsanalysen konnten insbesondere in der Infarktgrenze Effekte der Dronedarontherapie beobachtet werden. Es kam zu einer Expressionssteigerung von TGFβ3, der TGFβ-Rezeptoren 1 und 2 sowie der TGFβ-bindenden Proteine LTBP1 und 2. Die vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zeigte sich auch in einer Expressionssteigerung matrizellul{\"a}rer Proteine, darunter Thrombospondin 1 und 2, Periostin und Fibronektin, sowie diverser extrazellul{\"a}rer Matrixproteine, v.a. Kollagen-Subtypen. Die Aktivierung des TGFβ-Signalings sowie die Expressionssteigerung TGFβ-induzierter matrizellul{\"a}rer Proteine in der Infarktgrenze beg{\"u}nstigen durch antiinflammatorische Effekte und Stimulation der Kollagensynthese die Infarktheilung sowie die Stabilisierung des Narbengewebes. Die Proteine Thrombospondin 1 und 2 verhindern zudem eine Expansion des Infarktes in gesunde Myokardareale. Desweiteren kann insbesondere Periostin die Kardiomyozytenproliferation im infarzierten Myokard stimulieren. So k{\"o}nnen das TGFβ-Signaling sowie matrizellul{\"a}re Proteine zu einer Verbesserung der kardialen Funktionalit{\"a}t nach akutem Myokardinfarkt beitragen. Es ist vorstellbar, dass Calcium-abh{\"a}ngige Mechanismen in Kardiomyofibroblasten die dronedaronabh{\"a}ngige gesteigerte Aktivierung des TGFβ-Signalings und als Folge der matrizellul{\"a}ren Proteine vermitteln. Die Aufrechterhaltung des Schlagvolumens des linken Ventrikels durch die Dronedarontherapie vier Wochen nach einem Myokardinfarkt spricht f{\"u}r einen Erhalt der systolischen Kontraktionskraft des Herzens. Auch wenn keine signifikante Reduktion der Infarktgr{\"o}{\"s}e festgestellt werden konnte, deuten die gefundenen Ergebnisse auf eine protektive Wirkung von Dronedaron auf kardiale Funktionalit{\"a}t und die Infarktheilung bei ansonsten gesunden Patienten hin. Bei Patienten mit bereits strukturell vorgesch{\"a}digtem Herzen beispielsweise im Sinne einer schweren Herzinsuffizienz k{\"o}nnte die gefundene vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zu einer Verschlechterung der Prognose f{\"u}hren, was die Ergebnisse der PALLAS-Studie erkl{\"a}ren k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}