@phdthesis{Schmidt2015,
  author    = {Imke Schmidt},
  title     = {Rolle von antioxidativen Enzymen bei Infektionen mit Burkholderia pseudomallei},
  journal    = {Role of antioxidative enzymes during infections with Burkholderia pseudomallei},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002277-2},
  year      = {2015},
  abstract  = {Aufgrund der Ersch{\"o}pfung des antioxidativen Abwehrsystems des Organismus entstehen w{\"a}hrend einer Sepsis schwere Zell- und Organsch{\"a}den durch die unkontrollierte Freisetzung von ROS. Da bisher wenig {\"u}ber die Regulation und Funktion antioxidativer Enzyme bei mikrobiellen Infektionen bekannt ist, sollten die Stressproteine Peroxiredoxin 6 (Prx 6) und H{\"a}moxygenase-1 (HO-1) sowie die Metabolite des H{\"a}m-Abbaus Kohlenstoffmonoxid (CO) und Eisen am Beispiel von Infektionen mit Burkholderia pseudomallei, dem fakultativ intrazellul{\"a}r lebenden Gram negativen Erreger der Melioidose, charakterisiert werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Genexpression von Prx 6 als Antwort auf eine Infektion mit B. pseudomallei in Knochenmarkmakrophagen (BMM) und Organen von C57BL/6-M{\"a}usen differenziell reguliert wird. Obwohl weder der Knockout noch die {\"U}berexpression von Prx 6 einen Einfluss auf das intrazellul{\"a}re {\"U}berleben und die zytotoxische Wirkung von B. pseudomallei in BMM aus{\"u}bte, deuten die Ergebnisse auf eine Beteiligung von Prx 6 bei der Regulation der Zytokinexpression nach der Infektion hin. In einem pulmonalen sowie systemischen Mausmodell konnte belegt werden, dass die {\"U}berexpression von Prx 6 einen {\"U}berlebensvorteil infizierter M{\"a}use darstellt, welcher mit reduzierten Keimlasten in Organen sowie {\"A}nderungen im Zytokinprofil einherging. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die {\"U}berexpression von Prx 6 an der Eingrenzung der proinflammatorischen Antwort nach einer Infektion mit B. pseudomallei beteiligt ist und dadurch zum Schutz des Wirtes beitragen kann. Im zweiten Teil der Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass die Genexpression des ebenfalls h{\"a}ufig im Zusammenhang mit dem Zellschutz beschriebenen Enzyms HO-1 durch eine Infektion mit B. pseudomallei in BMM sowie Lunge, Leber und Milz von C57BL/6-M{\"a}usen induziert wird. Die pharmakologische Induktion der HO-1 resultierte in einer Reduktion der proinflammatorischen Antwort von BMM, wodurch das intrazellul{\"a}re {\"U}berleben von B. pseudomallei und die damit verbundene Zellsch{\"a}digung beg{\"u}nstigt wurden. In vivo f{\"u}hrte die Induktion der HO-1 zur Einschr{\"a}nkung der Pathogenkontrolle, was sich in einem fr{\"u}heren Versterben, erh{\"o}hten Keimlasten am Infektionsherd und den peripheren Organen sowie einer erh{\"o}hten Zytokinfreisetzung und Zellsch{\"a}digung infizierter Tiere {\"a}u{\"s}erte. Auch der Einsatz eines CO-freisetzenden Molek{\"u}ls schr{\"a}nkte die Abwehr gegen{\"u}ber B. pseudomallei in BMM und in vivo ein. Im dritten Teil der Arbeit deuten die Ergebnisse zum Einfluss von Eisen, als weiteren H{\"a}m-Metaboliten, darauf hin, dass die Erh{\"o}hung der Verf{\"u}gbarkeit des f{\"u}r den Wirt und das Pathogen essentiellen Metalls teilweise f{\"u}r die sch{\"a}digende Wirkung der HO-1-Induktion bei muriner Melioidose verantwortlich gemacht werden kann. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Genexpression des Peptidhormons Hepcidin und des Eisenspeicherproteins Ferritin durch die Infektion von BMM mit B. pseudomallei, bei gleichzeitiger Reduktion der Transkription des Eisenexprotproteins Ferroportin, induziert wird. Die exogene Erh{\"o}hung der Eisenverf{\"u}gbarkeit in BMM f{\"u}hrte zu einer verst{\"a}rkten intrazellul{\"a}ren Replikation, w{\"a}hrend die Depletion dieses Elements das {\"U}berleben von B. pseudomallei reduzierte. Infolge einer intranasalen Infektion mit B. pseudomallei war die Genexpression von Ferroportin in der Leber reduziert, was die Einlagerung von Eisen in die Leber erh{\"o}hte. Verursacht durch erh{\"o}hte Genexpressionsraten von Hepcidin stieg dessen systemische Konzentration, wodurch es zur Etablierung hypoferr{\"a}mischer Bedingungen im Serum infizierter M{\"a}use kam. Auch im Mausmodell beg{\"u}nstigte die Erh{\"o}hung der Eisenverf{\"u}gbarkeit das bakterielle Wachstum in Organen, die proinflammatorische Antwort des Wirtes sowie die Hepicidinkonzentration im Serum. Im Gegensatz dazu f{\"u}hrte die Chelation von Eisen zur Reduktion der bakteriellen Ausbreitung und einem verbesserten {\"U}berleben infizierter Tiere. Die Verf{\"u}gbarkeit von Eisen beg{\"u}nstigt demnach nicht nur das {\"U}berleben von B. pseudomallei in der Umwelt und die Bildung von Biofilmen, sondern ist auch im Rahmen muriner Melioidose ein kritischer Faktor f{\"u}r die Pathogenese.},
  language  = {de}
}