@phdthesis{Jouni2016,
  author    = {Rabie Jouni},
  title     = {Anti-protamine/heparin antibodies: Molecular and functional assessment of novel approaches to inhibit antibody-mediated platelet destruction},
  journal    = {Anti-Protamin/Heparin-Antik{\"o}rper: molekulare und funktionelle Untersuchung neuer Ans{\"a}tze zur Hemmung des Antik{\"o}rper-vermittelten Thrombozytenabbaus},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002584-6},
  year      = {2016},
  abstract  = {Protamin wird als Protaminsulfat verabreicht, um die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin nach herzchirurgischen Eingriffen mit Herz-Lungen-Maschine aufzuheben. Es ist seit Jahrzehnten bekannt, dass Protamin immunogen wirken kann. Dies betrifft folgende Patientengruppen: vasektomierte M{\"a}nner; Diabetes-Patienten, die Protamin-haltiges Insulin erhalten; und Patienten mit herzchirurgischen Eingriffen unter Verwendung einer Herz-Lungen-Maschine. Anti-Protamin/Heparin-Antik{\"o}rper sind eine neu beschriebene Klasse von Heparin-abh{\"a}ngigen Antik{\"o}rpern, die von etwa 30\% der herzchirurgischen Patienten unter Therapie von Protamin und Heparin entwickelt werden. Vor allem eine Untergruppe von seropositiven Patienten, die bereits vor der Operation Thrombozyten-aktivierende anti-Protamin/Heparin-Immunglobulin G (IgG) Antik{\"o}rper aufwiesen, haben eine verl{\"a}ngerte postoperative Thrombozytopenie mit einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r arterielle Gef{\"a}{\"s}verschl{\"u}sse. Die in dieser Arbeit vorgestellten Studien geben Aufschluss {\"u}ber m{\"o}gliche Ans{\"a}tze, die Antik{\"o}rper-vermittelte Thrombozytenaktivierung durch anti-Protamin/Heparin Antik{\"o}rper zu verhindern. Zwei Ans{\"a}tze werden in dieser Arbeit vorgestellt: partiell desulfatiertes Heparin (ODSH) und niedermolekulares Protamin (LMWP). Unsere Studien haben gezeigt, dass ODSH den anti-Protamin/Heparin-Antik{\"o}rper-vermittelten Thrombozytenabbau im NOD/SCID-Maus-Modell hemmen kann durch: i) Reduktion der Antik{\"o}rper-Bindung an vorgeformte Protamin/Heparin-Komplexe, wie im Enzym-Immunoassay gezeigt wurde; ii) Inhibierung der Bindung von Protamin/Heparin-Komplexen an Thrombozyten, wie in der Durchflusszytometrie und in der Fluoreszenzmikroskopie gezeigt wurde; sowie iii) Hemmung der Antik{\"o}rper-vermittelten Thrombozyten-Aktivierung. Interessanterweise war ODSH auch in der Lage, den laufenden Thrombozytenabbau durch Abl{\"o}sung der bereits an die Thrombozytenoberfl{\"a}che gebundenen Komplexe zu blockieren. Zus{\"a}tzlich deuten unsere Daten auf eine m{\"o}gliche Verwendung von synthetisiertem LMWP als Ersatz f{\"u}r Protamin zur Neutralisierung von Heparin hin. In vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass synthetisiertes LMWP, gemessen anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Heparin effizient neutralisieren kann. Anti-Protamin/Heparin-Antik{\"o}rper weisen eine geringe Kreuzreaktivit{\"a}t mit LMWP/Heparin-Komplexen auf, wie im Enzym-Immunoassay gezeigt wurde. Im funktionellen Assay war die Thrombozytenaktivierung durch Thrombozyten-aktivierende anti-Protamin/Heparin-Antik{\"o}rper in Gegenwart von LMWP/Heparin-Komplexen im Vergleich zu Protamin/Heparin-Komplexen deutlich reduziert. Aufgrund der Erkenntnisse, die in unseren Studien erhalten wurden, k{\"o}nnten beide Ans{\"a}tze eine vielversprechende zuk{\"u}nftige Option sein, um die anti-Protamin/Heparin-Antik{\"o}rper-vermittelten unerw{\"u}nschten Nebenwirkungen zu verringern.},
  language  = {en}
}