TY  - THES
U1  - Dissertation / Habilitation
A1  - Chilukoti, Ravi Kumar
T1  - Effects of irbesartan and dronedarone on in vivo gene expression signatures of left atrial tissue in a porcine model of acute rapid pacing
N2  - Zusammenfassend lässt sich aus der Irbesartan- und der Dronedaron-Studie schließen, dass akutes RAP für 7 h signifikante Änderungen in der linksatrialen Genexpression bewirkt, darunter solche, die indikativ sind für ANG II-vermittelten oxidativen Stress, atrialen Gewebeumbau (Remodeling) und zelluläre Energieverknappung. Darüberhinaus zeigen die Ergebnisse der Dronedaron-Studie, dass das Antiarrhythmikum eine große Zahl der RAP-induzierten Genexpressions-Änderungen, die durch oxidativen Stress bedingt sind, reduziert. In Übereinstimmung hiermit demonstrierten die haemodynamischen Parameter ebenfalls eine Verringerung RAP-induzierter mikrovaskulärer Durchblutungsstörungen durch Dronedaron. Das Antiarrhythmikum schwächte außerdem weitere RAP-abhängige Effekte ab, namentlich die Phosphorylierung von PKC und IκBα, die Induktion der Expression verschiedener NAPDH-Oxidasen, und die Erhöhung der Gewebekonzentration von F2-Isoprostanen. Diese Ergebnisse sind konsistent mit der Vorstellung, dass ein großer Teil der Änderungen der RAP-induzierten linksatrialen Genexpression sowie der damit verbundenen pathologischen Effekte durch ANG II-induzierten oxidativen Stress vermittelt werden. Konsistent hiermit schwächte Irbesartan, welches den ANG II-Typ 1-Rezeptor AT1R blockiert, seinerseits die meisten RAP-induzierten linksatrialen Genexpressionsänderungen ab. Ein weiteres wesentliches Ergebnis besteht darin, dass ET-1 zur VHF-bedingten atrialen Fibrose beiträgt, indem es nach ANG II-vermittelter transkriptioneller Aktivierung seines Strukturgens sowohl die Expression von SGK1 als auch die Phosphorylierung der davon kodierten Kinase stimuliert, die dann ihrerseits die Expression von CTGF induziert. Vom CTGF-Protein wird schon seit längerer Zeit angenommen, dass es pro-fibrotisch wirkt. An HL-1-Zellen durchgeführte in vitro-Analysen bestätigen diese Folgerungen: Hochfrequenz-Stimulation induziert die sequentielle transkriptionelle Induktion von ET-1, SGK1 und CTGF, und exogenes ET-1 führt zur Induktion der CTGF-Expression.
N2  - In summary, the transcriptome data demonstrated that acute RAP for 7h induces significant changes in the expression of several left atrial genes, including those reflecting ANG II-mediated oxidative stress, tissue remodeling, and energy depletion. Furthermore, the results from the dronedarone study demonstrated that this drug is capable of attenuating most of RAP-induced changes in oxidative stress-related gene expression. Accordingly, the haemodynamic parameters also showed that dronedarone reduced RAP-induced microvascular flow abnormalities. This view is supported by the observation that in the used porcine model of acute AF, dronedarone decreased RAP-dependent PKC phosphorylation, NADPH isoform expression, F2-isoprostane release and IκBα phosphorylation. Additionally, the results of the irbesartan study indicate that ET-1 contributes to AF-dependent atrial fibrosis by synergistic activity with ANG-II to stimulate SGK1 expression and enhance phosphorylation of the SGK1 protein which, in turn, induces CTGF. The latter has been consistently associated with tissue fibrosis. In support of this view, in vitro analyses using HL-1 cells verified CTGF induction after short episodes of RAP and additionally in response to exogenous addition of ET-1. Accordingly, irbesartan was shown to attenuate most of the RAP-dependent changes in atrial or ventricular gene expression.
KW  - Irbesartan
KW  - Vorhofflimmern
KW  - Angiotensin II
KW  - Endothelin
KW  - Connective Tissue Growth Factor
KW  - Atrial fibrillation
KW  - RAP
KW  - Irbesartan
KW  - Dronedarone
KW  - Rapid atrial pacing
KW  - Serum-and-glucocorticoid-inducible-kinase-1
KW  - Reactive oxygen species
Y2  - 2014
U6  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002108-2
UN  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002108-2
ER  -