@phdthesis{Lutze2011,
  author    = {Philipp Lutze},
  title     = {Neue Erkenntnisse zum Diabetes – protektiven Locus IDDM4 der SH Ratte: Charakterisierung einer neuen kongenen BB.6S f Rattenlinie.},
  journal    = {New scientific insights in the diabetes protective locus IDDM4 of the SH rat: Characterization of a new congenic BB.6S f rat line.},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001042-5},
  year      = {2011},
  abstract  = {Beim Typ-1 Diabetes handelt es sich um eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung, die auf dem Zusammenspiel genetischer, immunologischer und umweltbedingter Faktoren beruht. Hilfreich bei der Identifizierung krankheitsassoziierter Genloci sind diverse Tiermodelle, bei denen durch Kreuzungsstudien kongene Linien mit spontanen Rekombinationen im Bereich diabetes-suszeptibler oder diabetes-resistenter Genloci entstehen. Ein „Produkt“ solcher Kreuzungen ist die homozygote BB.6S m Rattenlinie, die obwohl Tr{\"a}ger der diabetogenen Iddm1 und Iddm2 Genloci, nur eine T1D-Inzidenz von 10 \% aufwies. Ursache f{\"u}r den diabetes-protektive Effekt war der alleinige chromosomale Austausch des diabetogenen Iddm4 Bereiches auf Chromosomen 6 der BB/OK Ratte durch den einer m{\"a}nnlichen, diabetes-resistenten SH Ratte. Innerhalb dieser Arbeit sollten daher folgende Fragestellungen gekl{\"a}rt werden. 1. Ist die Iddm4 vermittelte Reduktion der Diabetesinzidenz auf die Expression eines oder mehrere potentieller diabetes-protektiver Gene zur{\"u}ckzuf{\"u}hren? 2. Wird das T1D Risiko durch den in diesem Bereich liegenden Imprintinglokus Dlk1-Dio3 beeinflusst? Zur Beantwortung dieser Fragen wurde eine zweite kongene Rattenlinie generiert. Die BB.6S f Linie, deren Iddm4 Genlocus von weiblichen SH Ratten abstammte, zeichnete sich wie die BB.6S m durch eine massive Reduktion der T1D Inzidenz aus. Nur 13 \% der BB.6S f Ratten entwickelten einen T1D. Bei der Analyse der Expression von Strukturgenen konnten keine einheitlichen Muster zwischen BB.6S m und BB.6S f Ratten im Bezug zu BB/OK Ratten detektiert werden. Erst die Analyse des Expressionsmusters von mikroRNAs, deren Gene im Iddm4 Bereich und hier insbesondere im Dlk1-Dio3 Gencluster lokalisiert sind, ergaben sich Hinweise auf die mikroRNAs mir-337, mir-345 und mir-299 als potenzielle Kandidaten f{\"u}r einen T1D Schutz. Im zweiten Teil der Arbeit sollte gekl{\"a}rt werden, ob die T1D Inzidenz durch genomische Pr{\"a}gung der Gene des Dlk1-Dio3 Imprintingclusters beeinflusst wird: So sind auf dem v{\"a}terlich vererbten Allel unter anderem die Gene Dlk1, Rtl1 und Dio3 aktiviert, w{\"a}hrend bei m{\"u}tterlicher Abstammung Gtl2 und mikroRNAs exprimiert werden. Zur Kl{\"a}rung dieser Fragestellung wurden heterozygote F1 Hybride aus den Kreuzungen (BB/OK x BB.6S m) und (BB.6S m x BB/OK) generiert. Die ph{\"a}notypischen Daten belegen, dass die heterozygoten Tiere in der Regel eine h{\"o}here T1D Inzidenz aufwiesen, die zus{\"a}tzlich in Abh{\"a}ngigkeit vom Geschlecht der Nachkommen und dem Vererbungsmuster zwischen 21 und 74 \% variierte. Generell waren weibliche Nachkommen besser vor einem T1D gesch{\"u}tzt als m{\"a}nnlichen Nachkommen. Au{\"s}erdem zeigte sich, dass die T1D Inzidenz niedriger war, wenn das SHR Allels v{\"a}terlicherseits vererbt wurde. Diese Sachverhalte deuten einerseits auf eine Interaktion des Iddm4 Bereichs von Chromosom 6 mit dem biallelischen X-Chromosom hin. Eine weitere Analyse der Dlk1 Expression belegt, dass es beim Fehlen des paternalen SHR Allels {\"u}berraschenderweise zu einer biallelischen Expression des Dlk1 Genes kommt. Dieser Effekt ist assoziiert mit dem Verlust der Iddm4 vermittelten T1D Protektion. Die Daten der vorliegenden Arbeit lassen zusammenfassend drei Aussagen zu. I. Es konnte unter Einsatz der beiden kongenen BB.6S Rattenlinien kein Gen identifiziert werden, das den durch den Iddm4 Bereich der SH Ratte vermittelten Diabetesschutz bewirkt. II. Die Diabetesinzidenz wird offensichtlich durch Interaktion zwischen Chromosom 6 und dem biallelischen X-Chromosom beeinflusst. III. Hier konnte erstmals tierexperimentell best{\"a}tigt werden, dass die Manifestation eines T1D durch Imprinting gepr{\"a}gt wird.},
  language  = {de}
}