@phdthesis{Evert2011,
  author    = {Katja Evert},
  title     = {Der AKT/mTOR-Signalweg in der insulininduzierten Hepatokarzinogenese bei diabetischen Ratten},
  journal    = {Crucial role of the AKT/mTOR signalling pathway in insulin-induced hepatocarcinogenesis},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001079-8},
  year      = {2011},
  abstract  = {Gro{\"s}e epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r die Entstehung eines Hepatozellul{\"a}ren Karzinoms (HCC) besitzen. In einem in der Arbeitsgruppe von F. Dombrowski entwickelten Tiermodell konnte gezeigt werden, dass eine dauerhaft erh{\"o}hte Insulin- und Glukosekonzentration nach niedrig-dosierter portal-embolischer Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten einen karzinogenen Effekt auf die Hepatozyten aus{\"u}bt. Da der Signalweg {\"u}ber die Proteinkinase AKT und seine Effektormolek{\"u}le wie mTOR (mammalian target of Rapamycin) einerseits in der humanen Hepatokarzinogenese aktiviert ist, andererseits aber auch einen typischen intrazellul{\"a}ren Mediatorweg des Insulinsignals darstellt, war das Ziel dieser Arbeit, die funktionelle Bedeutung einer AKT/mTOR-Aktivierung in diesem Tiermodell mittels Western Blot und Immunhistochemie zu charakterisieren. AKT und seine Effektormolek{\"u}le (mTOR, NFkB, Bcl-2) sind dabei bereits in den fr{\"u}hesten Pr{\"a}neoplasien verst{\"a}rkt exprimiert, durch AKT in ihrer Funktion negativ-regulierte Effektormolek{\"u}le (FOXO1, 4EBP1 und BAD) werden hingegen inhibiert. Diese Effekte nehmen im Verlauf der Karzinogenese vom Stadium der Pr{\"a}neoplasien zu den HCC deutlich zu. Daher l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese nach Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten der AKT/mTOR-Signalweg als intrazellul{\"a}rer Mediator des Insulinsignals von Beginn an aktiviert ist und an der Entstehung der Pr{\"a}neoplasien und der nachfolgenden Transformation in hepatozellul{\"a}re Tumoren eine wesentliche Bedeutung haben d{\"u}rfte. Die AKT/mTOR Aktivierung ist ferner f{\"u}r die Induktion des lipogenen Ph{\"a}notyps und die Heraufregulation der lipogenen Enzyme FASN, ACAC, ACLY, {\"a}hnlich wie beim HCC des Menschen und im Mausmodell, verantwortlich. Zum einen bietet dieses Modell somit auf molekularer Ebene Erkl{\"a}rungsans{\"a}tze f{\"u}r die epidemiologisch gesicherte aber bisher pathogenetisch nicht verstandene Entstehung des HCC beim Menschen mit hyperinsulin{\"a}mischen Diabetes mellitus. Zum anderen bleibt dar{\"u}ber hinaus abzuwarten, inwieweit sich durch Hemmung dieses onkogenen Signalwegs Ans{\"a}tze f{\"u}r die Therapie des HCC bei Patienten mit dereguliertem Insulinstoffwechsel ergeben k{\"o}nnten.},
  language  = {de}
}