@phdthesis{Olbert2017,
  author    = {Maria Olbert},
  title     = {Die Rolle des Nukle{\"a}ren Rezeptors Small Heterodimer Partner 1 (SHP1) in der Entstehung und Regulation des klarzelligen Nierenzellkarzinoms},
  journal    = {Role of nuclear receptor small heterodimer partner 1 (SHP1) on formation and modulaton of clear cell renal cell carcinoma},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002702-1},
  year      = {2017},
  abstract  = {Der Nukle{\"a}re Rezeptor SHP1 ist ein zentrales Stellglied zahlreicher biologischer Prozesse. So reguliert SHP1 {\"u}ber direkte Protein-Protein-Interaktion mit Nukle{\"a}ren Rezeptoren Stoffwechselwege, wie den Gallens{\"a}ure-, Cholesterin- und Lipidmetabolismus sowie die Glucosehom{\"o}ostase und den Arzneimittelstoffwechsel. Erweiternd konnte k{\"u}rzlich ein tumorsupprimierender Effekt des SHP1 gezeigt werden. So wurde die Entwicklung eines Hepatozellul{\"a}ren Karzinoms im Mausmodell in Abwesenheit des SHP1 beschrieben. Es ist bekannt, dass SHP1 nicht nur in hepatischem Gewebe, sondern auch in Lunge, Herz, Milz, D{\"u}nndarm, Pankreas, Niere, Nebenniere und Hirn exprimiert ist. In einer orientierenden Expressionsanalyse konnten wir eine verminderte SHP1 Expression in Tumorentit{\"a}ten der Organe Niere, Lunge und Magen zeigen. Diese Ergebnisse konnten in den Proben einer Kohorte von an einem klarzelligen Nierenzellkarzinom erkrankten Patienten verifiziert werden. Es zeigte sich eine signifikant verminderte SHP1 Expression im klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC) im Vergleich zu Nierengewebe. Nachfolgend konnten wir mittels adenoviral vermittelter {\"U}berexpression des SHP1 in einem Zellmodell des RCC einen antiproliferativen Effekt des SHP1 im RCC zeigen. Bisher wurde die Vermittlung dieser antiproliferativen Komponente {\"u}ber eine Hemmung des CyclinD1 durch SHP1 vermutet. Zwar konnten wir im Einklang hiermit eine verminderte CyclinD1 Expression im RCC gegen{\"u}ber Niere detektieren, nach {\"U}berexpression des SHP1 zeigte sich jedoch keine Suppression des CyclinD1, so dass davon auszugehen ist, dass die antiproliferative Wirkung des SHP1 im RCC {\"u}ber andere Zielstrukturen vermittelt wird. Da sich das RCC durch eine hohe Chemotherapieresistenz auszeichnet und SHP1 in den Arzneimittelstoffwechsel involviert ist, untersuchten wir den Einfluss des SHP1 auf die Chemosensitivit{\"a}t des RCC. Hier konnten wir zun{\"a}chst keinen Einfluss des SHP1 auf die Viabilit{\"a}t des zellul{\"a}ren Modells des RCC durch die Substanzen Vinblastin, Temsirolimus und Sunitinib zeigen. Dennoch ist ein Einfluss des SHP1 auf die Proliferationshemmung durch diese Substanzen nicht auszuschlie{\"s}en. Abschlie{\"s}end untersuchten wir Ursachen f{\"u}r die verminderte SHP1 Expression im RCC. Hier zeigte sich, dass sowohl eine verminderte Expression von Aktivatoren des SHP1 als auch genetischen Varianten in der Promotorregion des SHP1 zun{\"a}chst nicht urs{\"a}chlich f{\"u}r die Minderexpression im RCC zu sein scheinen. Zusammenfassend konnten wir den Nukle{\"a}ren Rezeptor SHP1 als Tumorsuppressorgen des klarzelligen Nierenzellkarzinoms, dessen Pathogenese nach dem heutigen Wissensstand nicht gekl{\"a}rt ist, identifizieren. Basierend auf der antiproliferativen Wirkung k{\"o}nnte der SHP1 zuk{\"u}nftig ein Zielmolek{\"u}l einer pharmakologischen Therapie des RCC darstellen.},
  language  = {de}
}