@phdthesis{Wilde2013,
  author    = {Lisa Wilde},
  title     = {Drucksensitive Arzneiformen f{\"u}r das Drug-Targeting in den Darm},
  journal    = {Pressure-sensitive dosage forms for intestinal drug-targeting},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001658-1},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die zielgerichtete Steuerung einer Arzneiform zu einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltraktes ist ein wesentlicher Punkt, wenn es um die Erh{\"o}hung der Bioverf{\"u}gbarkeit und um die Verringerung von m{\"o}glichen Nebenwirkungen geht. Im Zuge dessen macht man sich die physiologischen Unterschiede entlang des Verdauungstraktes zu Nutze, die unter anderem den pH-Wert, die Transitzeiten oder die Enzymausstattung betreffen. Verschiedene Faktoren wie Nahrungsaufnahme oder pathophysiologische Ver{\"a}nderungen k{\"o}nnen allerdings dazu f{\"u}hren, dass pH-, Zeit- oder Enzym-getriggerte Darreichungsformen versagen und ihren Wirkstoff entweder zu fr{\"u}h, zu sp{\"a}t oder gar nicht freisetzen. Durch die Entwicklung neuer Arzneiformen, die ihren Wirkstoff aufgrund eines definierten Drucks freigeben, k{\"o}nnten diese Probleme unter Umst{\"a}nden vermieden werden. Weiterhin kann die Bioverf{\"u}gbarkeit besonders von schwer l{\"o}slichen Wirkstoffen negativ beeinflusst werden durch den Zeitpunkt und die Dauer der Desintegration einer Arzneiform und das Fehlen der daf{\"u}r erforderlichen Wassermengen im Gastrointestinaltrakt. Besonders bei Wirkstoffen mit einem engen Absorptionsfenster im oberen D{\"u}nndarm ist ein schneller L{\"o}sungsprozess des Wirkstoffs einer Arzneiform wichtig, um eine optimale Absorption zu gew{\"a}hrleisten. Aus diesem Grund bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit in der Entwicklung neuer drucksensitiver Darreichungsformen, die ihren Inhalt bei einem definierten Druck von 300 mbar, wie er am Pylorus vorherrscht, schlagartig und komplett freisetzen. Dabei sollten die Arzneiformen vor ihrer Entleerung weder durch eine verl{\"a}ngerte Magenverweilzeit noch durch den sauren pH-Wert des Magens angegriffen werden, um eine verfr{\"u}hte Wirkstofffreisetzung zu vermeiden. Die entwickelten Darreichungsformen sollten den Wirkstoff entweder in bereits gel{\"o}ster Form oder dispergiert in einer fl{\"u}ssigen Grundlage enthalten, die sich nach Zerplatzen {\"u}ber die D{\"u}nndarm-Schleimhaut verteilen und durch eine verl{\"a}ngerte Kontaktzeit die Absorptionsrate erh{\"o}hen kann. F{\"u}r die entwickelten Arzneiformen wurden Methoden zur Gehaltsbestimmung entwickelt, um die Gleichf{\"o}rmigkeit und Reproduzierbarkeit einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen. Weiterhin wurde ein dreist{\"u}ndiger Freisetzungsversuch in der Paddle-Apparatur zur Simulation einer verl{\"a}ngerten Magenverweilzeit durchgef{\"u}hrt. Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser sollten die Beeinflussung der aufzuwendenden Kraft in Bezug zu individuellen Parametern, wie Polymerbeladung oder Konzentration beurteilen. Mit Hilfe der Stresstest-Apparatur wurde die direkte Einwirkung von Druck im Bereich zwischen 100 und 500 mbar untersucht, und unter Verwendung eines Magenentleerungsprogramms das Verhalten der Darreichungsformen im n{\"u}chternen Magen und bei der Pyloruspassage simuliert. Es wurden sechs unterschiedliche Darreichungsformen entwickelt, deren Eignung als drucksensitive Arzneiform anhand der genannten Pr{\"u}fungen untersucht wurde. Die Entwicklung der Agar-Kugeln beruhte auf der Eigenschaft des Gelbildners spr{\"o}de Matrizes zu bilden, deren Bruchverhalten durch Ver{\"a}nderung der Konzentration oder durch eine definierte Trocknungszeit beeinflusst werden konnte. Das Prinzip der Hartfett- und PEG-Kugeln beruhte darauf, dass Hilfsstoffe, die bei Raumtemperatur fest sind und bei K{\"o}rpertemperatur schmelzen, mit einem wasserunl{\"o}slichen Polymer {\"u}berzogen wurden, der aus der Arzneiform bei Eintritt in den K{\"o}rper einen fl{\"u}ssigkeitsgef{\"u}llten Ballon bildete. Die mit Ethylcellulose {\"u}berzogenen Paraffin-Kapseln sollten durch das Einf{\"u}gen einer Sollbruchstelle in Form von acht radial angeordneten L{\"o}chern zerplatzen und ihren Inhalt freigeben. Das w{\"a}ssrige Medium sollte durch die L{\"o}cher eindringen, die innere Gelatinekapsel anl{\"o}sen und somit zu einer d{\"u}nnen Polymer-Schicht f{\"u}hren, die auf Druck nachgeben und den Inhalt komplett freisetzen sollte. Die entwickelten Tristearin-Kapseln bestanden aus einer festen, spr{\"o}den, wasserabweisenden H{\"u}lle aus einem hochschmelzenden Hartfett, mit welchem in fl{\"u}ssiger Form handels{\"u}bliche Gelatine-Kapseln innenbeschichtet werden konnten und wurden mit einem wirkstoffhaltigen Hydrogel gef{\"u}llt. Bei den Kaugummi-Tabletten sollte ein d{\"u}nner Mantel aus lipophiler Kaugummi-Grundmasse die Arzneiform vor dem Einfluss w{\"a}ssriger Medien sch{\"u}tzen. Ein enthaltener Kern aus Hartfett, welcher bei K{\"o}rpertemperatur schmilzt, sollte zus{\"a}tzlich daf{\"u}r sorgen, dass das Ger{\"u}st der Tablette instabil wird und sie durch definierte Druckeinwirkung zum Platzen gebracht wird. Eingef{\"u}gte Sollbruchstellen sollten das Platzen steuern und ein anschlie{\"s}endes Dippen in eine heptanhaltige Kaugummil{\"o}sung sollte die Arzneiformen soweit stabilisieren, dass sie nicht bereits bei zu niedrigen Dr{\"u}cken zerbrachen. Unter den entwickelten Darreichungsformen erwiesen sich vor allem die Tristearin-Kapseln und die Hartfett-Kugeln als sehr geeignet f{\"u}r eine drucksensitive Freisetzung, w{\"a}hrend f{\"u}r die anderen Arzneiformen weitere Modifikationen notwendig w{\"a}ren.},
  language  = {de}
}