TY  - THES
U1  - Dissertation / Habilitation
A1  - Schubert, Tina
T1  - Regulation des Androgen-Rezeptors und der MikroRNA miR-1 durch das Hitzeschockprotein HSP27 in Prostatakarzinomzellen
N2  - Der Androgen-Rezeptor ist zentraler Regulator der PCa-Zelle und maßgeblich an der Entwicklung eines kastrationsresistenten Tumorstadiums beteiligt. Daher sollten mögliche Interaktionspartner der Androgen-Rezeptor-Achse identifiziert und deren regulatorischer Einfluss untersucht werden. Im ersten Teil dieser Arbeit konnte einerseits eine positive Korrelation zwischen dem AR und dem HSP27 in PCa-Zellen als auch eine direkte Beeinflussbarkeit des AR durch das HSP27 gezeigt werden. In den Androgen-abhängigen LNCaP-Zellen war ein höheres endogenes HSP27-Level als in den Androgen-unabhängigen PC3-Zellen nachweisbar. Ein gezielter HSP27-Knock-Down in LNCaP-Zellen führte zu einer signifikanten Reduktion der AR-mRNA als auch des AR-Proteins. Darüber hinaus zeigte sich eine Reduktion der transkiptionellen Aktivität des AR in Form einer verringerten Anzahl an PSA-Transkripten. In Übereinstimmung damit führte eine HSP27-Überexpression in PC3-Zellen zu einer Re-Expression der AR-mRNA, obgleich kein funktionelles AR-Protein nachweisbar war. Auch die transkriptionelle Aktivität blieb unbeeinflusst. Als potentieller Modulator dieser AR-HSP27-Interaktion konnte die MikroRNA miR-1 identifiziert werden. Diese stand in negativer Korrelation zum AR und dem HSP27 in den verwendeten PCa-Zelllinien. So konnte in LNCaP-Zellen mit hohem endogenen HSP27-Level eine niedrigere miR-1-Nachweisrate als in den weniger HSP27 exprimierenden PC3-Zellen nachgewiesen werden. Ein Beleg für die direkte Interaktion des HSP27 mit der miR-1 ist die Tatsache, dass in PC3-HSP27-Zellen eine deutlich niedrige miR-1-Expression als in PC3-Zellen nachweisbar war. Abschließend bestätigen diese Daten die direkte Beteiligung des HSP27 und der miR-1 an der AR-Signalkaskade und die direkte Beeinflussbarkeit des AR durch HSP27. Dies unterstreicht die potentielle pharmakologische Einsatzfähigkeit beider Targets in der Therapie des Prostatakarzinoms.
N2  - The androgen receptor is the central regulator of the PCa cell and plays a key role in the development of a castration-resistant tumor stage. Therefore, possible interaction partners of the androgen receptor axis should be identified and their regulatory influence investigated. In the first part of this work a positive correlation between the AR and the HSP27 in PCa cells as well as a direct influence of the HSP27 on the AR could be shown. In the androgen-dependent LNCaP cells a higher endogenous HSP27 level was detectable than in the androgen-independent PC3 cells. Targeted HSP27 knock-down in LNCaP cells resulted in a significant reduction in AR mRNA as well as the AR protein. In addition, there was a reduction in the transcriptional activity of AR in the form of a reduced number of PSA transcripts. Consistent with this, HSP27 overexpression in PC3 cells resulted in re-expression of AR mRNA, although no functional AR protein was detectable. The transcriptional activity was also unaffected. As a potential modulator of this AR-HSP27 interaction, the microRNA miR-1 could be identified. This was in negative correlation to AR and HSP27 in the PCa cell lines used. Thus, a lower miR-1 detection rate was detected in LNCaP cells with high endogenous HSP27 levels than in the less HSP27-expressing PC3 cells. Evidence for the direct interaction of HSP27 with miR-1 is the fact that in PC3-HSP27 cells a significantly lower miR-1 expression was detectable than in PC3 cells. In conclusion, these data confirm the direct involvement of HSP27 and miR-1 in the AR signaling cascade and the direct affectibility of AR by HSP27. This underlines the potential pharmacological utility of both targets in the treatment of prostate cancer.
KW  - Prostatakarzinom
KW  - Androgenrezeptor
KW  - Hitzeschockprotein
KW  - mikroRNA1
Y2  - 2016
U6  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002911-0
UN  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002911-0
ER  -