@phdthesis{Otter2017,
  author    = {Marcus Otter},
  title     = {Untersuchungen zum Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Funktion von pharmakokinetisch bedeutsamen Transportproteinen unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung von Cremophor® EL},
  journal    = {Investigations on the influence of pharmaceutical excipients on the function of pharmacokinetically important transport proteins with special consideration of Cremophor® EL},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-21677},
  pages     = {132},
  year      = {2017},
  abstract  = {Das bisherige Wissen {\"u}ber den Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern ist insbesondere f{\"u}r die pharmakokinetisch bedeutsame Gruppe der Aufnahmetransporter sehr beschr{\"a}nkt. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten in vitro Untersuchungen liefern umfangreiche und systematische Daten zu inhibitorischen Effekten von h{\"a}ufig verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Transportfunktion der in vielen pharmakologisch bedeutsamen Geweben exprimierten organic cation transporter (OCT) 1-3 sowie H+/peptide cotransporter (PEPT) 1/2. F{\"u}r viele dieser pharmakokinetisch-relevanten Aufnahmetransporter sind es die erstmals beschriebenen Interaktionen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der pharmazeutische Hilfsstoff Cremophor® EL (CrEL) neben der bereits bekannten Hemmung von Phase-I-Metabolismus und Effluxtransport auch die zellul{\"a}re Aufnahme von Arzneistoffen beeinflusst, wie am klinisch relevanten Beispiel des Doxorubicin dargestellt wurde. Hierbei beeinflusste der genannte Hilfsstoff die zellul{\"a}re Akkumulation von Doxorubicin {\"u}ber die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2 sowie OCT1, OCT2 und OCT3 in artifiziellen Zellmodellen und zeigte sich zudem auf funktioneller Ebene anhand einer erheblich ver{\"a}nderten Zytotoxizit{\"a}t in MDA-MB-231 Brustkrebszellen. Auf diesem Wege k{\"o}nnten pharmazeutische Hilfsstoffe zusammen mit Transporter-Polymorphismen wie beispielsweise f{\"u}r OATP1A2, deren Rolle f{\"u}r Doxorubicin in dieser Arbeit auch untersucht wurde, f{\"u}r unaufgekl{\"a}rte Ver{\"a}nderungen sowie Variabilit{\"a}t der Pharmakokinetik, Effektivit{\"a}t und Sicherheit von Arzneistoffen verantwortlich sein. Die spezifische Normalisierung von in vitro Transportdaten auf den Transportproteingehalt anstelle des Gesamtproteingehaltes kann dabei zur erheblichen Verbesserung der Beurteilung von Transportaktivit{\"a}ten einzelner Transportproteine sowie deren Beteiligung am Transportprozess eines Arzneistoffes beitragen, wie f{\"u}r die Aufnahme von Doxorubicin und der damit assozierten Zytotoxizit{\"a}t {\"u}ber die OATP1A2-Varianten gezeigt werden konnte. In der durchgef{\"u}hrten in vivo Studie zeigten sich durch CrEL hervorgerufene Ver{\"a}nderungen in der systemischen Pharmakokinetik sowie noch weit drastischere Auswirkungen auf die Akkumulation des Modellarzneistoffes Clarithromycin (CLA) am Wirkort in der Lunge. Die Hemmung des Cytochrom P450 (CYP) 3A-Metabolismus und des multidrug resistance protein 1 (ABCB1)-vermittelten Effluxtransportes in Leber, Nieren und alveol{\"a}ren Makrophagen konnte hierbei als m{\"o}glicher Mechanismus f{\"u}r die erh{\"o}hte Exposition von CLA im Blutplasma und in den bronchoalveol{\"a}ren Lavage-Zellen identifiziert werden. Allerdings ist die Interpretation von derartigen in vivo-Befunden aufgrund des komplexen und zum Teil simultan ablaufenden Wechselspiels von zahlreichen Aufnahme- und Effluxtransportern sowie von Metabolisierungsenzymen nicht eindeutig konklusiv. Derartiges Wissen zur Interaktion pharmazeutischer Hilfsstoffe mit pharmakologisch bedeutsamen Enzymen und Transportern kann dazu beitragen, gew{\"u}nschte Wirkungen zu verst{\"a}rken sowie unerw{\"u}nschte Effekte zu minimieren. Das Zusammenspiel der Einfl{\"u}sse von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf Metabolismus, Efflux und Aufnahme kann somit sowohl zu synergistischen als auch zu antagonistischen Effekten auf die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes f{\"u}hren. Weiterhin sollte ber{\"u}cksichtigt werden, dass viele Erkrankungsbilder sowie Polymorbidit{\"a}t nicht selten die Therapie mit mehreren Arzneimitteln erfordern, welches auch mit einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r Arzneistoff-Hilfsstoff-Interaktionen verbunden ist. Die Erkenntnisse dieser Arbeit zum Einfluss von h{\"a}ufig verwendeten Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern unterstreichen, dass von den zun{\"a}chst als pharmakologisch inert eingestuften Substanzen in Arzneimitteln durchaus pharmakokinetische Effekte ausgehen k{\"o}nnen. Dieses Wissen sollte insbesondere bei der pr{\"a}klinischen Entwicklung von Arzneistoffen ber{\"u}cksichtigt werden. Andernfalls drohen m{\"o}glicherweise Fehlinterpretationen, wenn neue Entwicklungskandidaten in Anwesenheit von pharmazeutischen Hilfsstoffen (z.B. zur Verbesserung der L{\"o}slichkeit) auf ihre Affinit{\"a}t zu Metabolisierungsenzymen und Transportern gepr{\"u}ft werden. Neben der etablierten Anwendung als pharmazeutischer Hilfsstoff r{\"u}ckt in der letzten Zeit auch vermehrt die Nutzung von beispielsweise Cyclodextrinen wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als Wirkstoff zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs oder Arteriosklerose in den Fokus der Forschung. Weitere Untersuchungen zum Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen und deren Potential zur Interaktion mit Arzneistoffen, der Optimierung bestehender Therapien sowie m{\"o}glicher Anwendungen als Wirkstoff sollten im Fokus k{\"u}nftiger in vitro und in vivo Studien stehen.},
  language  = {de}
}