@phdthesis{Monzel2017,
  author    = {Judith Verena Monzel},
  title     = {Regulation der Cholesteroltransporter ABCA1 und ABCG1 im Kontext der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizit{\"a}t},
  journal    = {Regulation of cholesteroltransporters ABCA1 and ABCG1 in the context of doxorubicin-induced cardiotoxicity},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002904-9},
  year      = {2017},
  abstract  = {Trotz intensiver Forschungsarbeit stellt die kardiale Toxizit{\"a}t von Doxorubicin auch heute noch ein therapielimitierendes Problem in der chemotherapeutischen Behandlung dar und ist nur unzureichend verstanden. In fr{\"u}heren Studien konnte gezeigt werden, dass sowohl in vitro als auch in vivo lipidsenkende Medikamente, wie Statine oder Probucol, in Komedikation positive Auswirkungen auf diese Nebenwirkung besitzen. Der bereits 1985 erstmalig beschriebene Anstieg des Serumcholesterolsspiegels konnte dar{\"u}berhinaus in eigenen Voruntersuchungen im akuten Doxorubicin-Mausmodell best{\"a}tigt werden. Gleichzeitig wurden erh{\"o}hte Spiegel oxigenierter Cholesterolderivate in Serum, Herz und Leber nachgewiesen. Vor diesem Hintergrund, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Doxorubicin die Bildung von Oxysterolen beg{\"u}nstigt und somit Einfluss auf die Cholesterolhom{\"o}ostase nimmt. Es ist bekannt, dass erh{\"o}hte Cholesterol- und Oxysterolspiegel die Elektrophysiologie, genauer die Kalziumhom{\"o}ostase in Kardiomyozyten beeintr{\"a}chtigen, was auf eine m{\"o}gliche Bedeutung dieser Beobachtung f{\"u}r die Kardiotoxizit{\"a}t hinweist. In der vorliegenden Arbeit konnte diese Hypothese erh{\"a}rtet werden, indem zun{\"a}chst sowohl auf RNA- und Proteinebeneeine gesteigerte Expression der Cholesteroleffluxtransporter ABCA1 und ABCG1 in Kardiomyozyten aber auch eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t gezeigt werden konnte. Urs{\"a}chlich f{\"u}r diese Beobachtung konnte in der Folge eine verst{\"a}rkte Aktivierung des nukle{\"a}ren Transkriptionsfaktors und Oxysterolliganden LXR unter Doxorubicinexposition identifiziert und durch die Koinkubation von Doxorubicin mit LXR-Agonisten und–Antagonist best{\"a}tigt werden. Bei der Charakterisierung verschiedener Oxysterole konnte zudem f{\"u}r 24(S) Hydroxy- und 7 Ketocholesterol ein dem Doxorubicin-vergleichbaren Effekt auf die Expression Karditoxizit{\"a}ts-assoziierter Gene (wie Gata4, Edn1, Tgfb) festgestellt werden, insbesondere das 7-Ketocholesterol zeigte zudem auch eine ausgepr{\"a}gte Toxizit{\"a}t im HL-1-Zellmodell. Vor diesem Hintergrund wurde ein Tierversuch durchgef{\"u}hrt, bei dem der Einfluss einer Vorbehandlung mit einem LXR-Agonisten zur Verminderung der zellul{\"a}ren Cholesterolkonzentration durch Aufregulation der genannten Effluxtransporter einen Einfluss auf die akute Doxorobicin-induzierte Kardiotoxizit{\"a}t besitzt. Drei Tage nach der Doxorubicingabezeigte sich dabei f{\"u}r die Ejektionsfraktion in den mit dem LXR-Agonisten vorbehandelten Tieren ein signifikant verbesserter Wert. Dieser Effekt konnte allerdings in der Folge nicht aufrechterhalten werden. Ein Grund hierf{\"u}r k{\"o}nnte in der zu geringen Halbwertszeit des LXR Agonisten, da dieser mit der Doxorubicingabe abgesetzt wurde, liegen. Trotzallem weisen die Daten auf eine Kardioprotektion hin, so dass weitere Untersuchung in diesem Bereich angestrebt werden sollten.},
  language  = {de}
}