@phdthesis{Mikulcak2009,
  author    = {Marlene Mikulcak},
  title     = {Einfluss der Kupfferzell-Depletion auf die hepatische Mikrozirkulation und die systemische Inflammation in der murinen polymikrobiellen Sepsis},
  journal    = {Influence of kupffer cell depletion on hepatic microcirculation and systemic inflammation in polymicrobial sepsis},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000584-8},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die abdominelle Sepsis ist nach wie vor mit einer erheblichen Mortalit{\"a}t verbunden. H{\"a}ufig stellt eine sekund{\"a}re Peritonitis als Folge einer Hohlorganperforation oder Anastomoseninsuffizienz den Fokus dar, welcher sich rasch systemisch auswirkt. Durch den bakteriellen Abfluss der Bakterien {\"u}ber das portokavern{\"o}se System agiert die Leber als zentrale Filterstation und wird dabei gleichzeitig durch infiltrierende Leukozyten und schockbedingte Minderperfusion gesch{\"a}digt. Verantwortlich f{\"u}r die bakterielle Clearance in der Leber sind die Kupfferzellen, die zudem durch Freisetzung pro- und antiinflammatorischer Mediatoren den systemischen Entz{\"u}ndungsverlauf entscheidend beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der selektiven Kupfferzell-Depletion mittels Dichloromethylen-Bisphosphonat (Cl2MBP-Clodronat) im murinen Sepsismodell der Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) auf die Mikrozirkulation der Leber mit Hilfe der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie sowie mit ex vivo Analysen untersucht. Zudem erfolgte die Beurteilung der systemischen Reaktion hinsichtlich der Mortalit{\"a}t sowie der ver{\"a}nderten Freisetzung von Entz{\"u}ndungsmediatoren in Serum, Milz, Leber und Lunge. Die polymikrobielle Sepsis f{\"u}hrte in der Leber zu einer erheblichen Perfusionsst{\"o}rung nach 12h sowie zu einer signifikanten sinusoidalen Leukozytenstase nach 3h Sepsis, die nach 12h r{\"u}ckl{\"a}ufig war. Des Weiteren konnte ein deutlicher Anstieg der hepatozellul{\"a}ren Apoptose 12h nach CASP nachgewiesen werden. Die Kupfferzell-Depletion verminderte sowohl die sinusoidale Leukozytenstase als auch die hepatozellul{\"a}re Apoptose signifikant und wirkte somit protektiv in der Ausbildung des Leberschadens. Erstmals konnte eine reduzierte Leukozytenstase nach Kupfferzell-Depletion bei gleichzeitigem lokalem Anstieg von TNF nachgewiesen werden. Bez{\"u}glich der Phagozytoserate zeigte sich in der polymikrobiellen Sepsis eine initiale Hyperaktivit{\"a}t mit nachfolgender Ersch{\"o}pfung der Kupfferzellen. Nach Clodronat-Applikation war, wie erwartet, die Phagozytoseaktivit{\"a}t zu beiden Zeitpunkten deutlich eingeschr{\"a}nkt. Systemisch f{\"u}hrte die Kupfferzell-Depletion zu einer signifikant erh{\"o}hten Sterblichkeit in der CASP. Zudem kam es zu einem massiven Anstieg des TNF sowie einer signifikanten Reduktion des antiinflammatorischen IL-10 in Serum und Leber. Die Depletion der Kupfferzellen vor Induktion der polymikrobiellen Sepsis f{\"u}hrte somit zu einem vermindertem hepatozellul{\"a}rem Leberschaden bei gleichzeitig erh{\"o}hter Mortalit{\"a}t durch die uneingeschr{\"a}nkte Hyperinflammation. Die Blockade der Kupfferzellen zu einem sp{\"a}teren Zeitpunkt, in der Phase der Immunparalyse, w{\"a}re jedoch eine neue M{\"o}glichkeit zur Therapie sekund{\"a}rer Infektionen in der Sepsis.},
  language  = {de}
}