@phdthesis{Mehmcke2010,
  author    = {Hendrik Mehmcke},
  title     = {Regulation und Stimulation des Toll-like Rezeptor 7 im murinen Sepsismodell},
  journal    = {Regulation and stimulation of toll-like receptor 7 in a murine modell of sepsis},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000839-0},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Sepsis (Typ B) als Folge des regelhaft auftretenden postoperativen Immundysfunktions-syndroms ist prognostisch als besonders ung{\"u}nstig einzustufen und ein immer noch schwer beherrschbares Problem auf chirurgischen Intensivstationen. Eine ad{\"a}quate Therapie ist vor diesem Hintergrund unbedingt erforderlich. In diesem Kontext war es das Ziel, den Einfluss von R-848 als synthetischen TLR7-Agonisten in murinen Sepsismodellen zu untersuchen und n{\"a}here Aussagen {\"u}ber die Expression von TLR7 in der murinen Sepsis zu gewinnen. Methodisch wurde die 16G-CASP als endogenes und die i.v.-Infektion mit Burkholderia pseudomallei als exogenes Sepsismodell verwendet. Sowohl immunhistochemisch als auch auf molekularer Ebene (mRNA) konnte eine schwache Expression von TLR7 in nativen murinen Milzmakrophagen, B-Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen und im Verlauf der Sepsis eine Hochregulation dieses Rezeptors gezeigt werden. Ex vivo wurde der Nachweis erbracht, dass R-848 in vergleichbarem Ma{\"s}e wie LPS pro- und antiinflammatorische Zytokine induziert. Eine immunstimulatorische Potenz des TLR7-Agonisten konnte in der nativen Maus anhand von Analysen der Zytokine nach Gabe von R-848 in vivo gezeigt werden. TLR7-Stimulation {\"a}ndert den Ablauf der Sepsis in vivo, was zun{\"a}chst im CASP-Modell untersucht wurde. Die {\"U}berlebenskinetik zeigte einen Trend zur Mortalit{\"a}tsreduktion nach R-848-Vorbehandlung. Unter Burkholderieninfektion konnte eine signifikante Verl{\"a}ngerung des {\"U}berlebens ebenfalls ermittelt werden. Um diesen Unterschied erkl{\"a}ren zu k{\"o}nnen, wurden als n{\"a}chstes die bakterielle Belastung und Zytokinspiegel verschiedener Kompartimente unter TLR7-Stimulation 12 und 20 Stunden nach CASP analysiert. Bei tendentiell gegenl{\"a}ufigem Zytokinprofil zeigte sich die Bakterienzahl unter R-848-Stimulation sowohl im Peritoneum, als auch in der Milz signifikant gegen{\"u}ber der Kontrolle abgesunken. R-848 konnte in vorinfizierten RAW-Makrophagen die Phagozytoserate gegen{\"u}ber der physiologischen Kontrolle steigern, zeigte jedoch keinen Unterschied bei nicht-infizierten Makrophagen. In einem Replikations- und Invasionsassay fand sich die intrazellul{\"a}re Keimzahl unter R-848-Stimulation um 50 Prozent nicht signifikant abgesunken. Septische Apoptoseraten korrelieren mit dem Schweregrad des Sepsisverlaufs. Der protektive Einflu{\"s} von R-848 konnte anhand eines signifikanten R{\"u}ckgangs der Apoptoserate in immunologisch bedeutenden Organen gezeigt werden. TLR7 als prim{\"a}r f{\"u}r die Virusabwehr bekannter Mustererkennungsrezeptor kann demnach auch in systemischen bakteriellen Infektionen ein m{\"o}gliches Ziel immuntherapeutischer Interventionen sein, was weitergehend untersucht werden sollte.},
  language  = {de}
}