@phdthesis{Neubert2009,
  author    = {Anne Neubert},
  title     = {Entwicklung eines In vitro-Modells zur Untersuchung der Wirkstofffreisetzung und -verteilung aus Arzneistoff-freisetzenden Stents},
  journal    = {Development of an in vitro dissolution method for the determination of drug release and distribution from drug-eluting stents},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000634-0},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die Implantation von Arzneistoff-freisetzenden (drug-eluting) Stents in durch Ballonangioplastie revaskularisierte Koronararterien stellt heutzutage eine der wichtigsten Methoden zur Pr{\"a}vention von Restenosen der betroffenen Gef{\"a}{\"s}abschnitte dar. Die Erzielung wirksamer Konzentrationen der hochpotenten Wirkstoffe in der Gef{\"a}{\"s}wand unter Vermeidung von unerw{\"u}nschten systemischen Arzneimittelwirkungen soll durch die kontrollierte Arzneistofffreisetzung im stenosierten Gef{\"a}{\"s}abschnitt gew{\"a}hrleistet werden. Aufgrund der Unzug{\"a}nglichkeit des Wirkortes f{\"u}r direkte Konzentrationsbestimmungen liegen bis dato jedoch nur wenige Daten bez{\"u}glich der Wirkstofffreisetzung und -verteilung aus Humanstudien vor. Da die zur Verf{\"u}gung stehenden offizinellen und nicht offizinellen Methoden zur Untersuchung des In vitro-Verhaltens von Arzneiformen lediglich ein Akzeptorkompartiment aufweisen, sind sie ebenfalls nur bedingt zur Vorhersage der Freisetzung aus einem Stent am Implantationsort geeignet. Verteilungprozesse k{\"o}nnen mit diesen Methoden nicht beschrieben werden. Aus diesem Grund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, einen an die In vivo-Bedingungen am Implantationsort adaptierten In vitro-Freisetzungstest f{\"u}r Arzneistoff-freisetzende Stents basierend auf den Methoden des Europ{\"a}ischen oder US-Amerikanischen Arzneibuchs zu entwickeln. Der Freisetzungstest sollte dazu geeignet sein, sowohl die Wirkstofffreisetzung und -verteilung zwischen verschiedenen Kompartimenten als auch r{\"a}umliche Verteilungsmuster innerhalb eines Gef{\"a}{\"s}wand-simulierenden Kompartiments zu untersuchen. Als Basis f{\"u}r die Modellentwicklung wurde aufgrund der am Implantationsort in vivo vorliegenden Bedingungen die Durchflusszellen-Apparatur ausgew{\"a}hlt, die die einzige offizinelle Methode darstellt, bei der ein gerichteter Fluss erzeugt wird. Zur Simulation der Gef{\"a}{\"s}wand sollte ein zus{\"a}tzliches Akzeptorkompartiment in die Durchflusszelle eingebracht werden. Da das Kompartiment einerseits formstabil sein sollte und andererseits die Aufnahme und den Transport des Arzneistoffs durch Diffusion erm{\"o}glichen sollte, wurden verschiedene Hydrogele hinsichtlich ihrer Eignung zur Integration in die Durchflusszelle untersucht. Calciumalginat wurde als geeignetes Hydrogel f{\"u}r das zus{\"a}tzliche Akzeptorkompartiment identifiziert und durch Ver{\"a}nderungen an der Durchflusszellen-Apparatur erfolgreich in den Freisetzungstest integriert. Es wurde eine zentrale Aussparung im Hydrogel geschaffen, die im Modell das Gef{\"a}{\"s}lumen simuliert und in die ein Stent mittels Ballonkatheter implantiert werden kann. Nach der Implantation des Stents kann die {\"O}ffnung im Hydrogel mit dem Freisetzungsmedium mit einer Flussrate von 35 ml/min, die dem Blutfluss in Koronarien entspricht, perfundiert werden. Durch Einsatz geeigneter Medienvolumina kann die Einhaltung von Sinkbedingungen, die als das gr{\"o}{\"s}te Problem der h{\"a}ufig eingesetzten nicht offizinellen Testsysteme gilt, sichergestellt werden. Nach erfolgter Entwicklung wurde die Eignung des Modells durch die Testung verschiedener Stentmodelle gepr{\"u}ft werden. Neben der Bestimmung der Freisetzung der Modellsubstanzen ins Durchflussmedium w{\"a}hrend der Perfusion und der am Versuchsendpunkt in der Stentbeschichtung verbliebenen Modellsubstanz-Anteile wurden verschiedene Methoden zur Untersuchung des Hydrogels nach Beendigung der Perfusion entwickelt. Zur direkten Quantifizierung der ins Hydrogel diffundierten Modellsubstanz wurde eine geeignete Methode zur Verfl{\"u}ssigung des Gels identifiziert. Zur Untersuchung der r{\"a}umlichen Verteilung innerhalb des Hydrogels wurden zwei Methoden zur Pr{\"a}paration des Hydrogels entwickelt, die die Untersuchung im Fluoreszenzmikroskop erm{\"o}glichten. Einerseits wurde anhand von Mikrotomschnitten die Diffusionstiefe im Querschnitt untersucht. Unter Verwendung von Alginatfilmen war andererseits die Untersuchung der Innenseite des simulierten Gef{\"a}{\"s}lumens parallel zur Flussrichtung m{\"o}glich. Unter Verwendung einer Finite-Elemente-Methode konnten zudem ausgew{\"a}hlte Freisetzungsversuche mathematisch modelliert werden. F{\"u}r die Berechnungen wurden im Rahmen dieser Arbeit experimentell bestimmte Diffusionskoeffizienten zu Grunde gelegt. Die Ergebnisse der Freisetzung mit dem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Testsystem wiesen im Vergleich zur Testung mit offizinellen Methoden eine Verlangsamung der Entleerung der Stentbeschichtung bei allen Modellsubstanzen durch die an die In vivo-Situation adaptierten Einbettungs- und Flussbedingungen auf. Diese Beeinflussung der Freisetzungsgeschwindigkeit durch die Freisetzungsbedingungen unterstreicht die Notwendigkeit, f{\"u}r die In vitro-Evaluation von Arzneistoff-freisetzenden Stents spezialisierte, an die In vivo-Bedingungen adaptierte Testsysteme einzusetzen. Mit dem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Freisetzungsmodell steht erstmals ein solches Testsystem zur Verf{\"u}gung.},
  language  = {de}
}