@phdthesis{Schuetz2013,
  author    = {Birk Sch{\"u}tz},
  title     = {Toleranzbereiche f{\"u}r 1H-NMR-Spektren von Neugeborenenurinen},
  journal    = {Tolerance intervals for 1H-NMR-spectra of neonatal urines},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001433-2},
  year      = {2013},
  abstract  = {In dieser Arbeit wird ein Verfahren zur Bestimmung von Toleranzbereichen f{\"u}r 1H-NMR-Spektren von Neugeborenenurinen zur Detektion von angeborenen Stoffwechselerkrankungen vorgestellt. Diese Krankheiten werden durch genetische Defekte ausgel{\"o}st, die eine schwerwiegende Funktionsst{\"o}rung im Stoffwechselkreislauf verursachen. Die dadurch entstehenden Krankheitsbilder f{\"u}hren in der Regel zu Behinderungen und oftmals zum Tod. Eine fr{\"u}he Diagnose und Behandlung k{\"o}nnen in vielen F{\"a}llen ein {\"U}berleben ohne Symptome erm{\"o}glichen. Beim derzeitigen Neugeborenenscreening werden in Deutschland zw{\"o}lf der h{\"a}ufigsten Stoffwechselerkrankungen routinem{\"a}{\"s}ig abgetestet - weit {\"u}ber hundert sind aktuell bekannt. Basierend auf einem Referenzdatensatz von 695 Neugeborenenurinspektren, werden in dieser Arbeit mathematische Methoden zur Bestimmung von Toleranzbereichen entwickelt, die eine ungezielte Detektion von Abweichungen erm{\"o}glichen, um schwerwiegende Krankheiten wie angeborene Stoffwechselerkrankungen fr{\"u}hzeitig und routinem{\"a}{\"s}ig diagnostizieren zu k{\"o}nnen. Das Verfahren basiert dabei auf der robusten Ermittlung von Verteilungsfunktionen, Toleranzbereichen und Identifikation von Ausrei{\"s}ern f{\"u}r eindimensionale Stichproben von unbekannten Verteilungen. Mithilfe einer von der Box-Cox-Transformation abgeleiteten Transformationsfamilie, werden die gemessenen Kenngr{\"o}{\"s}en in normalverteilte Stichproben {\"u}berf{\"u}hrt. F{\"u}r die Bestimmung der optimalen Transformationsparameter wird die Teststatistik des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalverteilung der transformierten Stichprobe verwendet. Die Betrachtung verschiedener links- und rechtsseitiger Trimmungen sichert dabei eine robuste Bestimmung, die nicht von Ausrei{\"s}ern innerhalb des Referenzdatensatzes beeinflusst wird. Anhand von Simulationsstudien wird die Leistung dieses Verfahrens an Stichproben mit bekannten Verteilungen ermittelt und demonstriert. Die Anwendbarkeit an abgeleiteten Kenngr{\"o}{\"s}en aus den realen Urinspektren wird zun{\"a}chst anhand von Metabolitenkonzentrationen gezeigt. Hierf{\"u}r wurden im Rahmen dieser Arbeit Methoden zur Identifikation und Quantifikation von 22 ausgew{\"a}hlten Metaboliten entwickelt. F{\"u}r die ungezielte Analyse werden aus den NMR-Spektren abstrakte Kenngr{\"o}{\"s}en abgeleitet, welche die Protonenkonzentrationen in verschiedenen chemischen Verschiebungsbereichen zusammenfassen (sogenannte Bucketierung). Dadurch wird jedes Signal, unabh{\"a}ngig von Molek{\"u}l oder funktioneller Gruppe, erfasst und ausgewertet. Bei der in dieser Arbeit verwendeten Strategie entstehen dadurch 500 Messwerte pro Spektrum, von denen 479 (96\%) in normalverteilte Variablen {\"u}berf{\"u}hrt werden k{\"o}nnen. F{\"u}r diese werden schlie{\"s}lich Toleranzbereiche definiert, um Messungen von weiteren Urinproben abzugleichen. Zus{\"a}tzlich wird ausgehend von den transformierten Variablen eine M{\"o}glichkeit dargestellt, auch multivariate Toleranzbereiche auf Basis der Mahalanobisdistanz zu ermitteln, welche die Sensitivit{\"a}t des Tests auf abweichende Signale signifikant erh{\"o}ht. Anhand einer Spiking-Simulationsstudie mit ca. 500.000 Spektren, bei denen die Signale von elf Verbindungen, die in Zusammenhang mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen stehen, numerisch zu den Referenzspektren addiert werden, k{\"o}nnen Detektionsraten in Abh{\"a}ngigkeit der Konzentrationen dieser Verbindungen ermittelt werden.},
  language  = {de}
}