@phdthesis{Jia2013,
  author    = {Jia Jia},
  title     = {Zur Eignung von Gd-EOB-DTPA zur Visualisierung des Transportes von Arzneimitteln zum Ort der Wirkung},
  journal    = {The suitability of Gd-EOB-DTPA for the visualization of the transport of drugs to the site of action},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001471-0},
  year      = {2013},
  abstract  = {Gadolinium-Ethoxybenzyl-Diethylentriaminpentaessigs{\"a}ure (Gd-EOB-DTPA) ist ein leberspezifisches Magnetresonanztomographie (MRT)-Kontrastmittel. Es ist ein h{\"a}ufig in der Klinik eingesetztes Diagnostikum bei fokalen Leberl{\"a}sionen. Im Vergleich zu anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln wird Gd-EOB-DTPA spezifisch von gesunden Hepatozyten aufgenommen. Somit ist es bei der Erkennung von hepatischen Tumoren von gro{\"s}er Bedeutung. Nach einer Bolusinjektion wird Gd-EOB-DTPA bis zu 50\% {\"u}ber die Galle und 50\% {\"u}ber die Nieren ausgeschieden. Die Mechanismen der hepatischen Aufnahme und der bili{\"a}ren Elimination sind bisher nur unzureichend verstanden. Ein weiterf{\"u}hrendes Verst{\"a}ndnis ist aber auch n{\"o}tig, um die gro{\"s}en interindividuellen Unterschiede der Leberanreicherung von Gd-EOB-DTPA bei Patienten zu erkl{\"a}ren und auch m{\"o}gliche Arzneimittelinteraktionen vorhersagen zu k{\"o}nnen. Deswegen war das Ziel der vorliegenden Dissertation, erstens die Transportmechanismen des Kontrastmittels in in vitro Experimenten und dabei sowohl die Aufnahme- also auch die Effluxtransporterproteinen zu untersuchen. Zweitens wurde ein Tierexperiment in Wildtyp- und Abcc2-definzienten Ratten durchgef{\"u}hrt, um die Mechanismen der hepatobili{\"a}ren Elimination von Gd-EOB-DTPA zu untersuchen und den intestinalen Arzneimitteltransportweg mit Hilfe des bildgegebenden Verfahrens MRT zu visualisieren. Diese in vitro-Untersuchungen zeigten, dass Gd-EOB-DTPA ein Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP, aber nicht des ubiquit{\"a}ren OATP2B1 ist. Hiermit kann die hohe Leberspezifit{\"a}t des Kontrastmittels erkl{\"a}rt werden. In vitro wurde Gd-EOB-DTPA von allen genetischen Varianten des OATP1B1 mit unterschiedlichen Km-Werten aufgenommen, wobei die *1b Variante eine signifikant erh{\"o}hte Transportkapazit{\"a}t im Vergleich zum Wildtyp (WT) zeigte. Allerdings sieht man bei OATP1B1*5 (nicht signifikant) und *15 (signifikant) eine verringerte Aufnahme von Gd-EOB-DTPA. Bei OATP1B3, zeigte die Variante p.233Ile eine signifikant niedrigere Substrat-Affinit{\"a}t in vitro. Gd-EOB-DTPA wurde {\"u}ber den Polymorphismus p.112Ala/233Ile mit einer signifikant niedrigeren Transportaktivit{\"a}t aufgenommen im Vergleich zum WT. Nach intraven{\"o}ser Applikation von Gd-EOB-DTPA in Wildtyp- und Abcc2-defizienten Ratten wurde gezeigt, dass Abcc2 eine zentrale Rolle f{\"u}r die hepatobili{\"a}re Ausscheidung von Gd-EOB-DTPA spielt. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass bei Abcc2-defizienten Ratten die Ausscheidung des Kontrastmittels vollst{\"a}ndig {\"u}ber die Nieren kompensiert wird. In Abcc2-defizienten Ratten ist die Expression des in der basolateralen Membran der Hepatozyten exprimierten Effluxtransporters Abcc3 signifikant erh{\"o}ht. In vitro konnte eine konzentrationsabh{\"a}ngige Aufnahme von Gd-EOB-DTPA in ABCC2- bzw. ABCC3-enthaltende inside-out Vesikel dargestellt werden. Abcc3 k{\"o}nnte ein Kandidat f{\"u}r den R{\"u}cktransport von Gd-EOB-DTPA aus den Hepatozyten ins Blut sein. ABCC2 und ABCC3 sind auch im Darm exprimiert. Da Gd-EOB-DTPA ein Substrat von ABCC2 und ABCC3 ist, wurde untersucht, ob das Kontrastmittel auch im Darm absorbiert wird und somit die Absorption von Arzneimitteln visualisiert werden k{\"o}nnte. Nach oraler Gabe wurde Gd-EOB-DTPA im Darm der Ratten hinreichend absorbiert (Bioverf{\"u}gbarkeit 17\%). F{\"u}r den intestinalen Efflux scheint ABCC2 von gro{\"s}er Bedeutung zu sein. Denn nach oraler Applikation stieg die Bioverf{\"u}gbarkeit von Gd-EOB-DTPA in Abcc2-defizienten Ratten von 17\% auf 25\%. Zusammenfassend konnte die vorliegende Dissertation verdeutlichen, dass Gd-EOB-DTPA ein in vitro-Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP ist und auch von OATP1A2, ABCC2 und ABCC3 prozessiert wird. Der Arzneistoff ist somit ein gutes Beispiel f{\"u}r das komplexe Wechselspiel von intestinalem und hepatischem Aufnahme- und Effluxtransport, welcher f{\"u}r zahlreiche Stoffe bereits gut etabliert ist (z.B. Statine, Ezetmib). Es konnte gezeigt werden, dass die leberspezifische Aufnahme von Gd-EOB-DTPA {\"u}ber OATP1B1 und OATP1B3 realisiert wird, wohingegen ABCC2 den wesentlichen Effluxtransporter der hepoatobili{\"a}ren Elimination darstellt. Die Arbeit konnte des Weiteren zeigen, dass genetische Varianten eine plausible Erkl{\"a}rung f{\"u}r die in der klinischen Praxis beobachtete hohe interindividuelle Variabilit{\"a}t der Leberanreicherung w{\"a}ren. Basierend auf den in vitro- und in vivo-Ergebnissen erweist sich, Gd-EOB-DTPA als neues „probe drug“, um den Absorptionsweg von Arzneimitteln zu visualisieren und die Funktion der Transporter zu charakterisieren.},
  language  = {de}
}