@phdthesis{Nassif2014,
  author    = {Ali Nassif},
  title     = {Visualisierung der Funktion hepatischer Arzneistofftransporter mittels Gadoxetate- verst{\"a}rkter Magnetresonanztomographie},
  journal    = {Visualization of hepatic Uptake Transporter Function in healthy subjects by Using gadoxetic acid–enhanced Mr imaging},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001774-6},
  year      = {2014},
  abstract  = {Gadoxetate ist ein neuartiges gadoliniumhaltiges leberspezifisches paramagnetisches Kontrastmittel. Es wird nur {\"u}ber funktionell intakte Leberzellen aufgenommen. Der Aufnahmemechanismus von Gadoxetate beim Menschen ist unbekannt. Es gibt Hinweise aus In-vitro und In-vivo Studien an Ratten, dass Gadoxetate ein Substrat f{\"u}r Vertreter der lebespezifischen organic anion-transporting polypeptides (OATP) Familie ist. Daher war das Ziel der vorliegenden Dissertation, den Einfluss der h{\"a}ufigsten funktionellen Varianten der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 In-vitro und In-vivo am Menschen zu untersuchen. Methode: Es wurden 36 gesunde Probanden kaukasischer Abstammung entsprechend ihres OATP1B1- und OATP1B3-Haplotyps ausgew{\"a}hlt und den Gruppen wie folgt zugeordnet: OATP1B1/1B3 Wildtyp (n=10), OATP1B1 *1b/*1b (n=8), OATP1B1 *15/*15 und *5/*15 (n=8), OATP1B1 *1a/*5 (n=6) und OATP1B3 *4/*4 (N=4). Nach einer Injektion von 0,1 ml/kg/KG wurden die pharmakokinetischen Parameter und das hepatische enhancement durch Gadoxetate (mittels T1- gewichteter MRT) gemessen. In-vitro Studie: Die Effekte von OATP1B1, OATP1B3 und ihrer funktionellen Varianten auf die zellul{\"a}re Aufnahme von Gadoxetate wurde mittels validierter stabil transfizierter HEK-Zellen untersucht. Die Gadoxetate-Konzentrationen in Plasma, Urin, Stuhl und Zellen wurden mittels Fl{\"u}ssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS) bestimmt. Ergebnisse: Die Transportaktivit{\"a}t der Proteinvariante OATP1B1p.130Asp und OATP1B3p.233Ile war erh{\"o}ht w{\"a}hrend die der Varianten OATP1B3p.112Ala und OATP1B3p.522Cys sowie der OATP1B1p.130Asp/174Ala Varianten erniedrigt war im Vergleich zu den Wildtypproteinen. Das hepatische Enhancement mit Gadoxetate war in den Gruppen OAT1B1 *1a/*5 und *15/*15 und *5/*15 deutlich reduziert im Vergleich zu den OATP1B1 *1a/*1a und *1b/*1b-Tr{\"a}gern. OATP1B3*4/*4 hatten keinen funktionellen Einfluss auf die hepatische Aufnahme von Gadoxetate. Keiner der pharmakokinetischen Parameter wurde durch OATP1B1 und OATP1B3 Varianten signifikant beeinflusst. Zusammenfassend konnte diese Untersuchung best{\"a}tigen, dass Gadoxetate ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Wir konnten nachweisen, dass zumindest die OATP1B1 Varianten von klinischer Bedeutung f{\"u}r die hepatische Aufnahme von Gadoxetate in gesunden Probanden sind. OATP1B1-Haplotypen k{\"o}nnen eine Rolle bez{\"u}glich der interindividuellen Variabilit{\"a}t in dem hepatischen enhancement durch Gadoxetate spielen. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die hier gewonnenen Ergebnisse zu best{\"a}tigen.},
  language  = {de}
}