@phdthesis{Guenther2013,
  author    = {Annett G{\"u}nther},
  title     = {Die Rolle der Mustererkennungsrezeptoren Toll-like Rezeptor 4 und Nod-like Rezeptor 2 in der akuten Pankreatitis},
  journal    = {The Role of Pattern Recognition Receptors Toll-like Receptor 4 and Nod-like Receptor 2 in Acute Pancreatitis},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001559-0},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die optimale Behandlung von Patienten mit einer akuten Pankreatitis h{\"a}ngt stark von der fr{\"u}hen Prognose des Verlaufs der Erkrankung ab. In 80\% der F{\"a}lle verl{\"a}uft die akute Pankreatitis mild und die Patienten verlassen innerhalb einer Woche beschwerdefrei das Krankenhaus. Bei. 20\% der Patienten nimmt die Erkrankung einen schweren Verlauf mit Komplikationen wie z.B. SIRS, Sepsis. Diese Patienten entwickeln (infizierte) Pankreasnekrosen, (Multi)-Organversagen und ben{\"o}tigen eine intensivmedizinische Betreuung. In 10-20\% endet die schwere akute Pankreatitis t{\"o}dlich. Bis zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine validen Marker die zuverl{\"a}ssig den Schweregrad der akuten Pankreatitis vorhersagen. Mustererkennungsrezeptoren sind Teil des angeborenen Immunsystems und dienen als Sensoren f{\"u}r pathogen bakterielle Bestandteile. Nach Erkennen der Bakterien werden pro- und anti-inflammatorische Immunantworten eingeleitet, die f{\"u}r die Eliminierung der Bakterien zust{\"a}ndig sind. Zur Familie der Mustererkennungsrezeptoren geh{\"o}ren u.a. die Toll-like Rezeptoren und die Nod-like Rezeptoren. Viele Studien konnten Assoziationen zwischen Mutationen in Mustererkennungsrezeptoren und immunologischen Erkrankungen aufzeigen. Die am besten untersuchten Assoziationen sind die zwischen Morbus Crohn und Mutationen in Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) oder Nod-like Rezeptor 2 (NOD2). Mutationen in diesen Rezeptoren f{\"u}hren zu einem Funktionsverlust der Rezeptoren und verhindern eine effektive Eliminierung von Bakterien. Dadurch wird z.B. die entz{\"u}ndliche Darmerkrankung Morbus Crohn beg{\"u}nstigt. W{\"a}hrend der akuten Pankreatitis, einer prim{\"a}r sterilen Inflammation, bilden sich bei einem schweren Verlauf, durch in das Pankreas translozierende Darmbakterien, (infizierte) Pankreasnekrosen. Die Annahme, dass ein Funktionsverlust der Mustererkennungsrezeptoren TLR4 oder NOD2 den Schweregrad der akuten Pankreatitis und das Ausbilden infizierter Pankreasnekrosen beeinflusst, sollte in dieser Arbeit sowohl bei Patienten mit akuter Pankreatitis als auch im Tiermodell der Nod2-knock-out Maus {\"u}berpr{\"u}ft werden. Mutationen im Toll-like Rezeptor 4 wurden in dieser Arbeit weder als Risikofaktoren f{\"u}r die akute Pankreatitis, noch den Schweregrad der akuten Pankreatitis oder das {\"U}berleben identifiziert. Wir detektierten in Patienten mit akuter Pankreatitis und gesunden Blutspendern f{\"u}r die TLR4 Mutationen Asp299Gly und Thr399Ile vergleichbare Allelfrequenzen. Anders verhielt es sich f{\"u}r die Mutationen im Nod-like Rezeptor 2. Die Mutation Arg702Trp dieses Mustererkennungsrezeptors konnte als ein Risikofaktor f{\"u}r eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t bei Patienten mit einer schweren akuten Pankreatitis identifiziert werden. Wir k{\"o}nnen zeigen, dass sich das Risiko, an einer schweren akuten Pankreatitis zu versterben bei heterozygoten Mutationstr{\"a}gern auf 2,5 und bei Homozygoten auf das 9-fache erh{\"o}ht. Mutationen in Arg702Trp f{\"u}hrten allerdings nicht vermehrt zur Entwicklung von Sepsis oder (infizierten) Pankreasnekrosen. Lediglich die H{\"a}ufigkeit ein Multiorganversagen zu entwickeln, war bei Mutationstr{\"a}gern signifikant erh{\"o}ht. Die beiden anderen untersuchten NOD2 Mutationen (Gly908Arg und Leu1007fsinsC) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Entwicklung einer akuten Pankreatitis. Untersuchungen der Rolle einer Nod2-Defizienz im experimentellen Mausmodell der schweren nekrotisierenden Pankreatitis zeigten einen im Vergleich zum Menschen unterschiedlichen Ph{\"a}notyp hinsichtlich des Verlaufs der schweren akuten Pankreatitis. Die lokalen Sch{\"a}den am Pankreas, aber auch die systemischen Reaktionen waren in den ersten 36h nach Induktion der nekrotisierenden Pankreatitis nicht wesentlich ver{\"a}ndert. Das Langzeit{\"u}berleben (14 Tage) der Nod2-defizienten M{\"a}use war jedoch deutlich verbessert. Wir stellten in den Nod2 knock-out Tieren sowohl eine persistierende intestinale Barrierest{\"o}rung, als auch eine epitheliale Barrierest{\"o}rung der Lunge fest. Als Konsequenz war bereits in den unbehandelten Nod2-defizienten Tiere eine erh{\"o}hte bakterielle Translokation und eine erh{\"o}hte Neutrophilentransmigration ins Gewebe sichtbar. Durch die Barrierest{\"o}rungen entwickeln die Nod2 knock-out M{\"a}use eine Toleranz gegen{\"u}ber den infiltrierenden Bakterien. Diese Toleranzentwicklung kommt 48h nach Induktion der Pankreatitis zum Tragen. Zu diesem Zeitpunkt stellt sich bei den Nod2-defizienten M{\"a}usen ein hypoinflammatorischer Zustand ein. Im Vergleich dazu verstarben die Wildtyp-M{\"a}use an den Folgen sekund{\"a}rer Infektionen und einem daraus resultierenden Organversagen. Die NOD2 Mutation Arg702Trp ist somit ein Risikofaktor und potentieller genetischer Prognosemarker f{\"u}r eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t in Folge einer schweren akuten Pankreatitis. Der Funktionsverlust von NOD2 beeinflusst den systemischen Verlauf der schweren akuten Pankreatitis und tr{\"a}gt zu einer deregulierten inflammatorischen Antwort und verschlechterten bakteriellen Kompensation bei. Der lokale Schaden am Pankreas w{\"a}hrend der schweren akuten Pankreatitis ist dagegen vergleichbar zwischen Patienten mit und ohne NOD2 Arg702Trp Mutation. Urs{\"a}chlich f{\"u}r das bessere {\"U}berleben der NOD2 knock-out M{\"a}use ist vermutlich die induzierte Barrierest{\"o}rung, die eine bakterielle Toleranz in diesen knock-out M{\"a}usen induziert. Dadurch wird unter schwerer akuter Pankreatitis eine Entgleisung des Immunsystems verhindert und die bakterielle Translokation in die Organe deutlich effizienter kompensiert. Vergleichende Untersuchungen mit einem knock-out/knock-in Model der NOD2 Mutation Arg702Trp k{\"o}nnten dazu beitragen den Pathomechanismus dieser spezifischen NOD2-Mutation im Menschen weiter aufzuschl{\"u}sseln.},
  language  = {de}
}