@phdthesis{Funke2018,
  author    = {Andrea Funke},
  title     = {Entwicklung und Bindungsstudien von G-Quadruplex-selektiven Indolochinolinen},
  journal    = {Design and binding studies of G-quadruplex selective indoloquinolines},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-22537},
  pages     = {176},
  year      = {2018},
  abstract  = {G-Quadruplexe (G4) sind alternative Sekund{\"a}rstrukturen, die von Guanosin-reichen DNA- oder RNA-Sequenzen ausgebildet werden k{\"o}nnen. In den letzten Jahren r{\"u}ckten diese tetrameren Konstrukte aufgrund ihres erst k{\"u}rzlichen Nachweises in lebenden Humanzellen und ihrem Vorkommen in bestimmten funktionellen Genombereichen wie den Promotorregionen von Protoonkogenen oder den Telomeren zunehmend in den Fokus der Nukleins{\"a}ureforschung. Insbesondere ihre starke Korrelation mit Krebs macht Quadruplexstrukturen als Zielmotiv f{\"u}r die Entwicklung antikanzerogener Wirkstoffe h{\"o}chst interessant. Um jedoch niedermolekulare Molek{\"u}le f{\"u}r therapeutische Zwecke nutzen zu k{\"o}nnen, muss zun{\"a}chst auf molekularer Ebene ein grundlegendes Verst{\"a}ndnis f{\"u}r die Ligand-Quadruplex-Interaktion geschaffen und anhand dieser Informationen Optimierungsm{\"o}glichkeiten f{\"u}r G4-bindende Liganden ergr{\"u}ndet werden. Ziel dieser Dissertation war die ausf{\"u}hrliche Analyse der Bindung biologisch aktiver, Phenyl-substituierter Indolochinoline an Quadruplexstrukturen mittels diverser spektroskopischer und kalorimetrischer Methoden. Um simultan den Einfluss verschiedener Ligandstrukturelemente auf die G4-Anbindung f{\"u}r ein zuk{\"u}nftiges, rationales Wirkstoffdesign zu erforschen, wurde im Rahmen dieser Arbeit zun{\"a}chst unterschiedlich modifizierte Indolochinolinderivate synthetisch hergestellt. In ersten spektroskopischen Experimenten sollten diese Molek{\"u}le anschlie{\"s}end nicht nur auf ihre generelle Interaktion mit verschiedenen G4-Topologien hin untersucht, sondern auch die Selektivit{\"a}t, die Bindungsaffinit{\"a}t und der Interaktionsmodus der Liganden ermittelt werden. Besonders die Indolochinoline mit basischen Seitenketten und einer N5-Methylierung zeigten eine hohe Affinit{\"a}t und Pr{\"a}ferenz gegen{\"u}ber parallelen Quadruplexstrukturen. Um detailliertere Informationen {\"u}ber diese Ligand-DNA-Wechselwirkung zu erhalten, erfolgten umfassende thermodynamische Bindungsstudien mittels isothermaler Titrationskalorimetrie. Anhand dieser Daten erfolgte eine Separation der Freien Bindungsenthalpie, die in dieser Form erstmalig f{\"u}r ein G4-bindendes Molek{\"u}l beschrieben wurde. Hierbei zeigte sich, dass die Anbindung der Phenyl-substituierten Indolochinoline nicht nur durch hydrophobe Effekte, sondern vor allem durch spezifische molekulare Wechselwirkungen zwischen dem Ligand und der Quadruplex vorangetrieben wird.},
  language  = {de}
}