@phdthesis{Fassauer2018,
  author    = {Georg Michael Fassauer},
  title     = {Modulatoren epigenetischer Regulationsmechanismen: Medizinische Chemie neuer KDM4-Inhibitoren und Methodenentwicklung zur SFC-MS-Analytik von Ketaminmetaboliten},
  journal    = {Modulators of Epigenetic Regulations: Medicinal Chemistry of new KDM4-Inhibitors and SFC-MS Method Development for the Analysis of Ketamine Metabolites},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-23691},
  pages     = {239},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die Zusammenh{\"a}nge zwischen der Aktivit{\"a}t Epigenetik-assoziierter Enzyme und Krankheitsgeschehen neoplastischer Art konnten nicht nur experimentell best{\"a}tigt, sondern auch sp{\"a}testens mit der Zulassung von Inhibitoren der DNA-Methyltransferase und Histon-Desacetylasen kausal bewiesen werden. Die weniger gut untersuchten 2-Oxoglutarat- und Eisen(II)-abh{\"a}ngigen JumonjiC-Dom{\"a}nen enthaltenden Histon-Demethylasen (KDMs) werden aufgrund von {\"U}berexpression in einigen Tumorzellen ebenfalls als m{\"o}gliches epigenetisches Target in der Tumortherapie angesehen. Die in dieser Arbeit synthetisierten KDM4-Inhibitoren basierten zum einen auf Tetrazol- und Hydrazid-haltigen Motiven, f{\"u}r welche synthetische Routen in weitergehenden Untersuchungen entwickelt wurden, um das aliphatische R{\"u}ckgrat der Molek{\"u}le mit aromatischen Resten zu modifizieren oder komplett durch eines auf Basis der Anthranils{\"a}ure zu ersetzen. Zum anderen sollten Synthesewege f{\"u}r verschiedenartige (1H-Tetrazol-5 yl)pyridine gefunden werden. Daf{\"u}r wurde ein Tetrazol in Position vier des Pyridinrings eingef{\"u}gt, um anschlie{\"s}end systematische Untersuchungen der Seitenkette in Position zwei des Pyridinrings vorzunehmen. Neben direkten Heteroatomverkn{\"u}pfungen wurden auch Carbonylverbindungen wie Carbons{\"a}ureamide oder eine Hydroxams{\"a}ure dargestellt. {\"U}ber zahlreiche Wege konnten ebenfalls Methylengruppen-haltige Verbindungen erfolgreich synthetisiert werden. Die biologische Testung der Verbindungen erfolgte mit einem Antik{\"o}rper-basierten LANCE-Assay gegen KDM4A. Zus{\"a}tzlich konnten vier der Substanzen r{\"o}ntgenkristallographisch in der Isoform KDM4D vermessen werden. Eine in Position zwei des Pyridinrings eingef{\"u}gte Hydroxams{\"a}ure zeigte relevante Interaktionen im Enzym und veranschaulichte zugleich, dass (1H-Tetrazol-5 yl)pyridine zu einer hohen Affinit{\"a}t bestimmter Isoformen der Histon-Demethylasen neigen k{\"o}nnen. Zus{\"a}tzlich zu den bereits ansatzweise verstandenen Zusammenh{\"a}ngen zwischen Epigenetik und neoplastischen Krankheiten, weisen Experimente im Nagermodell darauf hin, dass epigenetisch modifizierende Enzyme auch an der Entstehung von depressionsartigen Ph{\"a}notypen beteiligt sind. Die grunds{\"a}tzliche Erforschung neuer Therapieoptionen abseits der Monoaminhypothese f{\"u}r die Indikation Depression ist jedoch auch deshalb notwendig, weil zugelassene medikament{\"o}se Behandlungsoptionen zum Teil zu starken Nebenwirkungen f{\"u}hren und bis zur Entfaltung der vollen Wirkung oftmals mehrere Wochen vergehen k{\"o}nnen. Mit dem NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin behandelte depressive Patienten zeigten h{\"a}ufig eine rasche Symptomlinderung bei vergleichsweise g{\"u}nstigem Nebenwirkungsprofil. Welche Molek{\"u}le f{\"u}r diese Effekte urs{\"a}chlich sind, ist noch Gegenstand aktueller Forschung, da neben Ketamin selber auch Metaboliten wie 2R,6R-Hydroxynorketamin mit antidepressiven Wirkungen assoziiert werden. F{\"u}r die qualitativen und quantitativen Analyse von R- und S-Ketamin sowie den Metaboliten R- und S-Norketamin, R- und S-Dehydronorketamin und 2R,6R- und 2S,6S Hydroxynorketamin in menschlichem Urin wurde in der vorliegenden Arbeit eine chromatographische Methode entwickelt und validiert, welche die Techniken der {\"u}berkritischen Fluidchromatographie und Massenspektrometrie nutzt (SFC-MS). Die f{\"u}r die SFC charakteristischen Eigenschaften wie hohe Flussraten und Trenneffizienz sowie die Nutzung von Kohlenstoffdioxid als mobile Phase konnten ausgenutzt werden, um das Trennproblem in nur einer Methode mit kurzer Laufzeit zu l{\"o}sen. Gleichzeitig wurde der Verbrauch von organischen L{\"o}sungsmitteln reduziert. Damit kann die erarbeitete Methode einen nachhaltigen Beitrag f{\"u}r zuk{\"u}nftige Ketaminforschung leisten.},
  language  = {de}
}