@phdthesis{Stroh2018,
  author    = {Eileen Stroh},
  title     = {Charakterisierung der adaptiven Immunantwort nach Immunisierung mit Henipavirus-{\"a}hnlichen Partikeln in Maus und Schwein},
  journal    = {Characterization of the adaptive immune response to Henipavirus-like particles in the model system mouse and the porcine host},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-24040},
  pages     = {173},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Nipahvirus (NiV) ist ein Paramyxovirus, welches im Menschen eine t{\"o}dliche Enzephalitis mit einer hohen Letalit{\"a}t von bis zu 100\% und im Schwein vorwiegend eine schwerwiegende Atemwegserkrankung mit hoher Morbidit{\"a}t hervorruft. Es gibt bis heute keine zugelassene antivirale Therapie oder Vakzine. Da neben den neutralisierenden Antik{\"o}rpern zunehmend auch die Bedeutung einer zellul{\"a}ren Immunabwehr gegen{\"u}ber einer Henipavirus Infektion diskutiert wird, r{\"u}cken vor allem Vakzinen in den Fokus, die in der Lage sind, beides zu induzieren. Virus-{\"a}hnliche Partikel (VLPs) stellen als nicht-replizierende Systeme eine sehr sichere Vakzine und durch ihren Virion-{\"a}hnlichen Aufbau mit repetitiven Strukturen sehr potente Immunogene dar. In dieser Arbeit wurde die Immunogenit{\"a}t von Henipa VLPs (bestehend aus NiV G, NiV F und Hendravirus (HeV) M) bez{\"u}glich der Aktivierung des adaptiven Immunsystems zun{\"a}chst im Kleintiermodell Maus und anschlie{\"s}end in einer Gro{\"s}tierstudie im nat{\"u}rlichen Wirt Schwein untersucht, um R{\"u}ckschl{\"u}sse auf das Potenzial von Henipa VLPs als Vakzine ziehen zu k{\"o}nnen. Durch die Immunisierung mit Henipa VLPs wurde sowohl in C57BL/6 als auch in BALB/c M{\"a}usen eine humorale Immunantwort mit anti-Henipavirus-spezifischen Antik{\"o}rpern als auch mit NiV neutralisierenden Antik{\"o}rpern induziert. Au{\"s}erdem konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Henipa VLPs in einem Mausstamm mit einer genetisch bedingten verst{\"a}rkten Auspr{\"a}gung einer Th1 Immunantwort (C57BL/6 M{\"a}usen) in der Lage waren, eine zellul{\"a}re adaptive Immunantwort zu stimulieren. So konnte eine direkte Antigen-spezifische Proliferation und IFN-γ Expression in den CD8+ T-Zellen sowie die Th1 Zytokine IFN-γ, TNF-α und IL-2 in den Milzzell{\"u}berst{\"a}nden Henipa VLP-immunisierter C57BL/6 M{\"a}use nach homologer Restimulation nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass alle drei inkorporierten Proteine CD8+ T-Zell Epitope aufweisen. Die Kombination der drei Proteine in den Henipa VLPs f{\"u}hrte zu einer st{\"a}rkeren Reaktivierung der CD8+ T-Zellen. Im Rahmen der Immunisierung mit Henipa VLPs bildeten sich Ged{\"a}chtnis CD8+ T-Zellen aus, die auch bei dreimaliger Applikation des Antigens und einer zus{\"a}tzlichen Restimulation nicht in den funktionseingeschr{\"a}nkten Zustand der Ersch{\"o}pfung oder Seneszenz {\"u}bergingen. Aufgrund der vielseitigen Immunogenit{\"a}t der Henipa VLPs im Mausmodell, wurde anschlie{\"s}end ihre F{\"a}higkeit zur Induktion des adaptiven Immunsystems im nat{\"u}rlichen Wirt Schwein untersucht. Auch in Schweinen induzierten die Henipa VLPs eine Ged{\"a}chtnis B-Zellantwort mit anti-Henipavirus-spezifischen Antik{\"o}rpern und NiV neutralisierenden Antik{\"o}rpern. Hinzu kam die Stimulation einer MHC-abh{\"a}ngigen als auch der schnelleren, MHC-unabh{\"a}ngigen zellul{\"a}ren Immunantwort. Hierbei waren es vor allem die MHC-unabh{\"a}ngigen γδT-Zellen, die auf eine Henipa VLP Restimulation hin proliferierten und antivirale Zytokine wie IFN γ und TNF α exprimierten. Von den MHC-abh{\"a}ngigen T-Zellen waren es die CD4+ T-Zellen, die die eben genannten l{\"o}slichen Mediatoren exprimierten. Die CD8α+CD8β+ T-Zellen (klassische CTL) blieben hingegen nahezu unbeeinflusst. Die sowohl in CD8α+ γδT-Zellen als auch in CD8α+CD4+ T-Zellen nachgewiesene Multifunktionalit{\"a}t in Form einer IFN-γ und TNF-α Koexpression deutet auf die Generierung einer zellul{\"a}ren Ged{\"a}chtnis T-Zellantwort in Schweinen durch die Mehrfachimmunisierung mit Henipa VLPs hin. In dieser Arbeit konnte das vielversprechende Potenzial von Henipa VLPs als Vakzine durch die Induktion sowohl einer humoralen als auch einer zellul{\"a}ren Immunantwort in M{\"a}usen und zum ersten Mal auch in Schweinen herausgestellt werden. In zuk{\"u}nftigen Infektionsversuchen unter BSL-4 Bedingungen muss gekl{\"a}rt werden, inwieweit diese Henipa VLPs in der Lage sind, einen Schutz und eine sterile Immunit{\"a}t gegen{\"u}ber einer Henipavirus Infektion zu vermitteln.},
  language  = {de}
}