TY  - THES
U1  - Dissertation / Habilitation
A1  - Jensen, Christian
T1  - Impact of FCGR Polymorphisms and KIR/HLA Mismatch on outcome following Immunotherapy of Neuroblastoma patients with ch14.18/CHO combination with IL-2
N2  - Neuroblastoma (NB) is an aggressive, poorly immunogenic tumor in childhood. Therapy for high-risk NB remains challenging. Immunotherapy with anti-GD 2 antibody ch14.18/CHO effectively prolongs the survival of NB patients. 

Killer-immunoglobulin-like receptor (KIR)/human leucocyte antigen (HLA) mismatch and Fc gamma receptor (FCGR) polymorphisms are reported to affect antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)  induced by monoclonal antibodies. To determine whether FCGR polymorphisms and KIR/HLA mismatch are associated with the survival following ch14.18-based immunotherapy, genotyping methods that allow for genotype determination of FCGR2A, -3A, -3B, KIR2DL1, 2DL2, 2DL3, and 3DL1 have been established and applied to the analysis of 53 NB patients treated with ch14.18/CHO.

High-affinity polymorphisms of FCGR2A (H131) and FCGR3A (V158) were associated with improved survival. Importantly, patients displaying both the FCGR3A-V158 and FCGR2A-H131 alleles exhibited significantly improved event-free survival. No association was found between KIR/HLA genotypes or FCGR3B alleles and patients’ survival in our patient cohort.

In conclusion, impact of FCGR2A and -3A genotypes in response to ch14.18/CHO immunotherapy in combination with IL2  was demonstrated. FCGR2A and -3A might therefore provide a prognostic marker when conducting ch14.18/CHO-based immunotherapy.
N2  - Das Neuroblastom (NB) ist ein aggressiver, kaum immunogener Tumor des Kindesalters. Die Therapie  des Hoch-Risiko-NB bleibt herausfordernd. Die Immuntherapie mit dem Anti-GD2-Antikörper ch14.18/CHO verlängert das Überleben von NB-Patienten. 

Es wurde berichtet, dass Killer-immunoglobulin-like-Rezeptor (KIR)/human leucocyte antigen (HLA) Mismatch und Fc-gamma-Rezeptor (FCGR) Polymorphismen die durch monoklonale Antikörper induzierte antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)  beeinflussen. Um zu bestimmen, ob FCGR-Polymorphismen und KIR/HLA Mismatch mit dem Überleben nach  ch14.18-basierter Immuntherapie assoziiert sind, wurden Genotypisierungsmethoden zur Genotypbestimmung von FCGR2A, -3A, -3B, sowie KIR2DL1, 2DL2, 2DL3, und 3DL1 etabliert und für die Analyse von 53 NB-Patienten angewandt, die mit ch14.18/CHO behandelt wurden.

Die hochaffinen Polymorphismen von FCGR2A (H131) und FCGR3A (V158) waren mit einem verbesserten Überleben assoziiert. Insbesondere zeigten Patienten, die sowohl das FCGR3A-V158- als auch das FCGR2A-H131-Allel exprimierten, ein signifikant verbessertes ereignisfreies Überleben. Keine Assoziation fand sich zwischen KIR/HLA-Genotyp oder FCGR3B-Allelen und dem Patientenüberleben  in unserer Patientenkohorte.

Zusammenfassend konnte der Einfluss von FCGR2A- und -3A-Genotypen auf das Ansprechen auf eine ch14.18/CHO-Immuntherapie in  Kombination mit IL2  gezeigt werden. FCGR2A und -3A könnten daher als prognostische Marker dienen, wenn eine ch14.18/CHO-basierte Immunotherapie durchgeführt wird.
KW  - Neuroblastom
KW  - Immuntherapie
KW  - SNP
KW  - Pädiatrische Onkologie
KW  - neuroblastoma
KW  - immunotherapy
KW  - dinutuximab
KW  - ch14.18
KW  - FCGR polymorphism
KW  - KIR mismatch
KW  - KIR/HLA mismatch
KW  - Fc gamma receptor
Y2  - 2019
U6  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-25328
UN  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-25328
SP  - 135
S1  - 135
ER  -