@phdthesis{Sailer2010,
  author    = {Verena-Wilbeth Sailer},
  title     = {Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in chemisch induzierten pr{\"a}neoplastischen Leberherden und hepatozellul{\"a}ren Karzinomen der Ratte},
  journal    = {Inhibition of the epidermal growth factor receptor in chemically induced preneoplastic lesions and hepatocellular carcinoma of the rat},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000853-3},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das hepatozellul{\"a}re Karzinom stellt weltweit einen der am h{\"a}ufigsten auftretenden malignen Tumoren mit limitierten therapeutischen Optionen dar. Ein besseres Verst{\"a}ndnis der Tumorigenese durch tierexperimentell gewonnene Erkenntnisse kann zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente beitragen. Ein langj{\"a}hrig etabliertes Modell zur Erzeugung hepatozellul{\"a}rer Karzinome im Tierexperiment ist die t{\"a}gliche orale Gabe von N-Nitrosomorpholin (NNM). Die chemische Hepatokarzinogenese durch NNM f{\"u}hrt abh{\"a}ngig von Dosis und Dauer in der Rattenleber zur Entstehung von Pr{\"a}neoplasien, hepatozellul{\"a}ren Adenomen und Karzinomen. Zu diesem Prozess tr{\"a}gt der Transforming Growth Factor alpha (TGF-alpha) {\"u}ber die Aktivierung des transmembran{\"a}ren Epidermal Growth Factor Rezeptors (EGFR) im Sinne einer Proliferationsaktivierung der Hepatozyten bei. In der vorliegenden Arbeit wurde die Methode der chemischen Hepatokarzinogenese in Kombination mit der oralen Gabe des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, der selektiv die intrazellul{\"a}re Tyrosinkinase des EGFR blockiert und somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade in der Zelle f{\"u}hrt, angewandt. Die Tiere erhielten NNM {\"u}ber einen Zeitraum von entweder drei oder sechs Monaten. Es sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob sich durch die parallele Applikation von Gefitinib {\"u}ber zwei Wochen oder drei Monate die Entwicklung von Pr{\"a}neoplasien, Adenomen und Karzinomen beeinflussen l{\"a}sst. Es entwickelten sich in allen {\"u}ber drei Monate mit NNM behandelten Tieren klarzellige und auch gemischtzellige pr{\"a}neoplastische Leberherde. Die Gruppe, die gleichzeitig {\"u}ber drei Monate Gefitinib erhielt, entwickelte statistisch signifikant weniger pr{\"a}neoplastische Leberherde. Die Tiere der {\"u}ber sechs Monate mit NNM behandelten Gruppen wiesen neben klarzelligen und gemischtzelligen Herden auch basophile Pr{\"a}neoplasien sowie hepatozellul{\"a}re Adenome und Karzinome auf. Die Anzahl der hepatozellul{\"a}ren Adenome und Karzinome war in den Gruppen, die neben NNM {\"u}ber sechs Monate auch {\"u}ber drei Monate Gefitinib erhielten, statistisch signifikant geringer. Die ebenfalls statistisch signifikante geringere Proliferation in dieser Gruppe zeigt, dass sich die Progression einmal initiierter Herde verlangsamen l{\"a}sst. Mit diesen Ergebnissen korrelierte bei den Gruppen beider Zeitr{\"a}ume die Verminderung der immunhistochemischen Expression von EGFR und TGF-alpha der Pr{\"a}neoplasien. Gleichzeitig beleuchtet diese Arbeit, dass TGF-alpha und EGFR in der Entstehung fr{\"u}her pr{\"a}neoplastischer Herde sowie sp{\"a}terer Adenome und Karzinome eine wichtige Rolle spielen.},
  language  = {de}
}