@phdthesis{Garbacz2010,
  author    = {Grzegorz Garbacz},
  title     = {Entwicklung Eines Biorelevanten Freisetzungstestger{\"a}tes zur Simulation mechanischer Stressfaktoren bei der Magen-Darm-Passage von Arzneiformen},
  journal    = {Development of bio-relevant dissolution stress test device for simulation of mechanistic forces that act on dosage forms during gastro-intestinal passage.},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000864-2},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Magen-Darm-Passage von Arzneiformen ist ein komplexer Vorgang, der durch starke Variabilit{\"a}t gekennzeichnet ist. Die Inhomogenit{\"a}t der Passagebedingungen betrifft sowohl die physiko-chemischen Eigenschaften des Milieus der einzelnen Abschnitte des Magen-Darm-Traktes als auch deren spezifische Motorik und kann das Wirkstoffabgabeverhalten fester peroraler Arzneiformen beeinflussen. Die Komplexit{\"a}t der Gegebenheiten in vivo macht es notwendig, die peroralen Arzneiformen hinsichtlich der Applikationsbedingungen zu optimieren, um ein gezieltes Wirkstoffabgabeverhalten und somit die therapeutische Wirkung bei Patienten zu erzielen. Dies gilt besonders f{\"u}r Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, die gew{\"o}hnlich hohe Dosen von Arzneistoffen enthalten. Die Wirkstoffabgabe und somit die Anflutung in die systemische Zirkulation werden bei solchen Pr{\"a}paraten von der Arzneiform determiniert. Deswegen erscheint die zuverl{\"a}ssige Funktion der Arzneiform von essentieller Bedeutung f{\"u}r die Sicherheit und Optimierung der Therapie. Die Untersuchung des Wirkstoffabgabeverhaltens einer Zubereitung wird vor Anwendung am Menschen laut Arzneib{\"u}chern in so genannten Freisetzungstests {\"u}berpr{\"u}ft. Basierend auf den physiologischen Erkenntnissen wurde versucht die Freisetzungstests an die physiologischen Verh{\"a}ltnisse st{\"a}rker anzupassen. In zahlreichen Studien wurde der Einfluss der Freisetzungsmedien auf das Freisetzungsverhalten der Arzneiformen erforscht. Diese Adaptation der Freisetzungsuntersuchung an die physiologischen Verh{\"a}ltnisse wurde bereits im Arzneibuch in Form von „biorelevanten Freisetzungsmedien“ ber{\"u}cksichtigt. Die Relevanz des Einflusses der Hydrodynamik und der Mechanik des Magen-Darm-Traktes auf das Freisetzungsverhalten der Arzneiformen ist zwar akzeptiert aber unzureichend untersucht. Zum Anfang dieser Arbeit wurde eine Hypothese formuliert die besagt, dass vor allem die mechanischen Aspekte der Magen-Darm Passage, aber auch der unterbrochene Medienkontakt das Freisetzungsverhalten fester peroralen Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung beeinflussen k{\"o}nnen. Die Stressfaktoren konnten in den bisher entworfenen Testverfahren und Arzneibuchmethoden nicht auf biorelevante Weise simuliert werden. Deswegen wurde in dieser Arbeit ein Freisetzungstestger{\"a}t entwickelt, das vermag, die mechanischen Aspekte der GI-Passage monolithischer Arzneiformen realistisch nachzubilden. Die Konstruktion erm{\"o}glicht eine parallele Simulation von GI-spezifischen Druckverh{\"a}ltnissen, Diskontinuit{\"a}t und Intensit{\"a}t der physiologischen Transportvorg{\"a}nge und des unterbrochenen Kontaktes der Arzneiformen zu den Freisetzungsmedien. Das Ger{\"a}t ist geeignet, vor allem die monolithischen Arzneiformen wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung zu testen. Im Laufe der Arbeit wurden entsprechende Testprogramme etabliert, die die kritischen Momente der GI-Passage von Arzneiformen simulieren. Die Programme sind Kombinationen aus Ruhephasen, die durch kurze Stressereignisse unterbrochen werden. Die zeitliche Abfolge der Stressphasen wurde so programmiert, dass die physiologischen Passagezeiten der Arzneiformen realistisch imitiert werden. Die Intensit{\"a}t der Stressereignisse wurde dabei so definiert, dass die Maxima der physiologisch relevanten Belastungswerte nachgebildet werden k{\"o}nnen. Gezeigt wurde, dass die Simulation des biorelevanten Stresses der Magen-Darm-Passage sowohl in Form von Transportvorg{\"a}ngen als auch variablen Druckverh{\"a}ltnissen die Freisetzungscharakteristika der getesteten Retardarzneiformen bedeutend beeinflusste. Die Ergebnisse belegen, dass die mechanische Best{\"a}ndigkeit der hydrophilen Matrixtabletten von entscheidender Bedeutung f{\"u}r deren Freisetzungsverhalten in vitro und in vivo ist. Ferner wurde gezeigt, dass durch Simulation n{\"u}chterner Passagebedingungen das In vivo-Freisetzungsverhalten einer Modellarzneiform nachgebildet werden kann. Die Testergebnisse weisen darauf hin, dass die starken Fluktuationen der Plasmaspiegel durch die Anf{\"a}lligkeit der Arzneiform auf den biorelevanten Stress hervorgerufen werden. Diese Anf{\"a}lligkeit scheint eine der wichtigsten Ursachen f{\"u}r arzneiformbedingte Interaktionen darzustellen, besonders f{\"u}r dose dumping in vivo, und kann unter Anwendung der offiziellen Methoden nicht erfasst werden. Gezeigt wurde, dass durch den Einsatz des biorelevanten Freisetzungs-Testger{\"a}tes die risikobehafteten Formulierungen mit unerw{\"u}nschter Wirkstoffsfreisetzungscharakteristik in einem einfachen Testverfahren identifiziert werden k{\"o}nnen. Nachgewiesen wurde, dass die Ver{\"a}nderungen der Freisetzungscharakteristika der Arzneiformen, die durch die Stressereignisse biorelevanter Intensit{\"a}t ausgel{\"o}st werden, eine klinische Relevanz aufweisen. Nunmehr wurde die Einsetzbarkeit des Ger{\"a}tes in den Screeninganalysen von bio{\"a}quivalenten Produkten best{\"a}tigt.},
  language  = {de}
}