@phdthesis{Poesch2014,
  author    = {Poesch, Axel},
  title     = {Auswirkungen der pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf die murine Herzfunktion bei Doxorubicin-induzierter Kardiomyopathie},
  institution = {Kliniken und Polikliniken f{\"u}r Innere Medizin},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die Pr{\"a}valenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) steigt seit Jahren weiter an. Die Prognose der HI ist sehr schlecht, ca. 50 \% der Patienten mit dieser Erkrankung sterben innerhalb von f{\"u}nf Jahren nach Diagnosestellung. Auch durch Neu- und Weiterentwicklung von Therapiekonzepten wurden bisher wenige Erfolge bez{\"u}glich der {\"U}berlebensdauer betroffener Patienten erzielt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse, weitere pharmakologische Ansatzpunkte zu finden und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu erproben. Ein wichtiger Prozess, der im Rahmen der Pathogenese der HI als Kompensationsmechanismus auf ein sch{\"a}digendes Indexereignis folgt, ist die Steigerung der Sympathikusaktivit{\"a}t. Er dient {\"u}ber die damit einhergehenden erh{\"o}hten Katecholaminspiegel im Herzen und im Blut zun{\"a}chst der Aufrechterhaltung der kardialen Leistungsf{\"a}higkeit. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses f{\"u}hrt dieser Mechanismus jedoch zu einer vermehrten Aktivit{\"a}t der Monoaminooxidasen (MAO), mitochondriale Enzyme, die den Katecholaminabbau katalysieren, und {\"u}ber die massive Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu einer weiteren Myokardsch{\"a}digung f{\"u}hren k{\"o}nnen. Dementsprechend k{\"o}nnte ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der HI die Unterdr{\"u}ckung der MAO-induzierten Bildung sch{\"a}dlicher ROS sein. Im tierexperimentellen Bereich werden h{\"a}ufig HI-Modelle der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizit{\"a}t genutzt. Doxorubicin (DOX) ist ein h{\"a}ufig verwendetes Chemotherapeutikum mit breitem antitumoralen Wirkspektrum, das allerdings eine starke kardiotoxische Wirkung aufweist. Auch bei der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizit{\"a}t soll eine vermehrte ROS-Bildung von zentraler Bedeutung sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen einer MAO-B-Inhibition mittels Pargylin auf die Herzfunktion Doxorubicin-behandelter M{\"a}use zu untersuchen. Zur Beantwortung der Fragestellung war es zun{\"a}chst n{\"o}tig, ein stabiles und reproduzierbares Mess- und Analysesystem der murinen Herzfunktion aufzubauen. Anschließend sollte damit ein akutes Modell der Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie etabliert und charakterisiert werden. Dieses sollte abschließend dazu dienen, die Effekte des MAO-B-Inhibitors Pargylin auf die kardialen Funktionsparameter DOX-behandelter Tiere zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die Kardio-MRT-Methode an kleinen Nagern zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass unter genau definierten Bedingungen bez{\"u}glich Narkose und K{\"o}rperkerntemperatur der Versuchstiere stabile Messergebnisse erzielt werden k{\"o}nnen. Weiterhin wurde demonstriert, dass die Variabilit{\"a}ten bei der Auswertung der kardialen Parameter auch zwischen verschiedenen Anwendern sehr gering sind. Somit wurde sichergestellt, dass f{\"u}r nachfolgende Untersuchungen ein verl{\"a}ssliches und stabiles System zur Verf{\"u}gung stand. In den weiterf{\"u}hrenden Experimenten zeigte sich, dass DOX-behandelte M{\"a}use nach einer Woche eine ausgepr{\"a}gte Kardiomyopathie entwickelten. Dies zeigte sich in einer signifikanten Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion, einer Verkleinerung der linksventrikul{\"a}ren Volumina, einer Reduktion der linksventrikul{\"a}ren Masse sowie einer Verminderung des K{\"o}rpergewichtes. M{\"a}use, die zus{\"a}tzlich Pargylin erhalten haben, zeigten eine deutlich verbesserte {\"U}berlebensrate. Im Gegensatz zu Doxorubicin-behandelten Tieren mit einer Gesamtletalit{\"a}t von 30 \% wies die Gruppe, die zus{\"a}tzlich Pargylin erhalten hatte, eine Mortalit{\"a}t von nur 10 \% auf. Dieser positive Effekt korreliert jedoch nicht mit einer Verbesserung der Herzfunktion. In den erhobenen kardialen Funktionsparametern zeigten sich zwischen DOX-behandelten Tieren und jenen, die zus{\"a}tzlich Pargylin erhalten hatten keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser Dissertation konnten somit nur kleinere positive Effekte einer pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf eine Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie beobachtet werden. Nichtsdestotrotz stellt eine Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ein interessantes target bei neuartigen Therapiekonzepten der HI dar.},
  subject      = {Doxorubicin},
  language  = {de}
}