@phdthesis{Lucke2014,
  author    = {Sylvi Lucke},
  title     = {Methoden zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen f{\"u}r labordiagnostische Parameter},
  journal    = {Methods for determination of medical reference ranges from diagnostic laboratory parameters},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001987-4},
  year      = {2014},
  abstract  = {Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm – dem Referenzbereich – oder au{\"s}erhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das {\"u}ber 25 Jahre alte, bisher gr{\"o}{\"s}tenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen F{\"o}deration f{\"u}r klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus Gr{\"u}nden der schlechten Praktikabilit{\"a}t, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien {\"u}bernommen – welche aber nicht die regionale Bev{\"o}lkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, repr{\"a}sentieren. Die von der IFCC bef{\"u}rwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass f{\"u}r in dem Probandenkollektiv unterrepr{\"a}sen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner Stichprobenumf{\"a}nge gar keine beziehungsweise keine aussagekr{\"a}ftigen Referenzgrenzen bestimmt werden k{\"o}nnen. Vermutungen wurden ge{\"a}u{\"s}ert – zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung f{\"u}r theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der Quantilsch{\"a}tzer speziell f{\"u}r kleine Stichprobengr{\"o}{\"s}en keine sehr zuverl{\"a}ssigen und pr{\"a}zisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem Verst{\"a}ndnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverl{\"a}ssigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen f{\"u}r labordiagnostische Parameter f{\"u}r alle Subpopulationen – explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen – zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauensw{\"u}rdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgew{\"a}hlten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erl{\"a}uterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen – an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem Universit{\"a}tsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden – vorgenommen. Die drei Methoden der Quantilsch{\"a}tzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der Toleranzsch{\"a}tzung gem{\"a}{\"s} der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren f{\"u}r die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden gro{\"s}en Stichprobenumf{\"a}ngen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und f{\"u}r 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen f{\"u}r die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die G{\"u}te der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien Zuverl{\"a}ssigkeit und Pr{\"a}zision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts f{\"u}r Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universit{\"a}tsmedizin Greifswald abgeglichen – auch unter Ber{\"u}cksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder Geschlechtseinfl{\"u}sse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen f{\"u}r alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien Toleranzsch{\"a}tzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen f{\"u}r alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der Quantilsch{\"a}tzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch f{\"u}r kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.},
  language  = {de}
}