@phdthesis{Oberstadt2015,
  author    = {Moritz Caspar Franz Oberstadt},
  title     = {Untersuchungen zur epigenetischen Regulation der Arzneimittelresistenzgene MGMT, ABCB1 und ABCG2 in der Tumorentit{\"a}t Glioblastoma multiforme},
  journal    = {Investigations on epigenetic regulation of the drug resistance genes MGMT, ABCB1 and ABCG2 in Glioblastoma multiforme},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002212-4},
  year      = {2015},
  abstract  = {Das Glioblastoma multiforme stellt den h{\"a}ufigsten prim{\"a}ren Gehirntumor Erwachsener dar, der mit einer {\"U}berlebenszeit von 12-15 Monaten nach Diagnosestellung und einer 5-Jahres{\"u}berlebensrate von weniger als 5\% einhergeht. Um in der Zukunft personalisierte Therapieverfahren f{\"u}r das Glioblastoma multiforme entwickeln und auf diese Weise das {\"U}berleben der Patienten verl{\"a}ngern zu k{\"o}nnen, wird nach relevanten molekularen Faktoren f{\"u}r die Malignit{\"a}t des Glioblastoma multiforme gesucht. Die DNA-Methylierung stellt einen bekannten Mechanismus f{\"u}r die epigenetische Modulation der Genexpression dar und spielt eine entscheidende Rolle in der Dysregulation von Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen w{\"a}hrend der Krebsentwicklung. Die Promotormethylierung des f{\"u}r das DNA-Reparaturenzym MGMT kodierenden Genes sowie die Arzneimitteltransporter ABCB1 und ABCG2 werden als Ausl{\"o}ser der Chemoresistenz des Glioblastoma multiforme diskutiert. Um die Promotormethylierung der Gene MGMT, ABCB1 und ABCG2 zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit Pyrosequencing-Assays f{\"u}r die Methylierungsmessung der Genpromotoren von MGMT, ABCB1 und ABCG2 sorgf{\"a}ltig etabliert. Dabei wurde die Methode des Pyrosequencing zur Detektion der Methylierung gew{\"a}hlt, da diese eine exakte Quantifizierung des Methylierungsgehalts erlaubt. Die Ergebnisse der verwendeten Assays erwiesen sich als sehr valide und reliabel. Dar{\"u}ber hinaus wurde mittels Real Time-PCR die MGMT-, ABCB1- und ABCG2-Expression in den Glioblastomproben bestimmt. Da in der Fachliteratur Auswirkungen der Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) MGMT C-56T, ABCB1 C3435T und ABCG2 C421A auf die Expression und Funktion der in die Untersuchungen eingegangenen Gene beschrieben worden sind, wurden diese SNPs ebenfalls in den Glioblastomproben bestimmt und zu den Methylierungsdaten in Beziehung gesetzt. Durch die statistische Auswertung der erhobenen Promotormethylierungs- und Expressions- sowie SNP-Ergebnisse ergaben sich eine signifikant negative Korrelation zwischen MGMT-Methylierung und -Expression in den Glioblastomproben sowie ein signifikanter Zusammenhang zwischen der MGMT-Methylierung und dem MGMT C-56T-Polymorphismus. Hinsichtlich der klinischen Daten der Glioblastompatienten konnte mittels bivariater und multivariater Cox-Analysen kein signifikanter Einfluss von MGMT-, ABCB1- und ABCG2-Promotormethylierung auf das Gesamt{\"u}berleben von Glioblastompatienten in der vorliegenden Arbeit festgestellt werden. Daneben war kein signifikanter Einfluss des Alters der Patienten bei Diagnosestellung sowie des Geschlechts auf die Promotormethylierung der Gene MGMT, ABCB1 und ABCG2 nachweisbar. Insgesamt kann geschlussfolgert werden, dass die MGMT-, ABCB1- und ABCG2-Promotormethylierung keine prognostische Relevanz f{\"u}r Glioblastompatienten besitzen und die Suche nach anderen molekularen Zielstrukturen in Glioblastomen, die m{\"o}glicherweise eine prognostische Aussage oder die Grundlage f{\"u}r eine Therapieoptimierung f{\"u}r Patienten mit einem Glioblastom erbringen k{\"o}nnten, zu erw{\"a}gen ist.},
  language  = {de}
}