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Untersuchungen zur prognostischen Relevanz des L-Carnitin-Transporters OCTN2 im Glioblastoma multiforme mit in vitro-Charakterisierung seines zytoprotektiv wirksamen Substrats L-Carnitin in humanen Glioblastomzellen

  • Die ausgeprägte Therapieresistenz des Glioblastoms (GBM) stellt eine der Hauptgründe für die nach wie vor sehr schlechte Prognose der Glioblastompatienten dar. Die Aufklärung der für die Resistenz ursächlichen Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung effektiverer Behandlungsstrategien. Studien aus den letzten Jahren belegen, dass OCTN2 und sein Substrat L-Carnitin (LC) neben ihrer bekannten Schlüsselfunktion im Fettstoffwechsel auch als zytoprotektives System fungieren und die zelluläre Abwehr über diverse Mechanismen stärken können. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Expression und prognostische Relevanz des OCTN2/LC-Systems in Tumorresektaten von Patienten mit neu diagnostiziertem primärem GBM und Rezidiv-GBM im Vergleich zu gesundem Hirngewebe. Eine Überexpression von OCTN2 in den Tumorresektaten korrelierte mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben der Glioblastompatienten, insbesondere bei Patienten mit einem ganzheitlichen therapeutischen Ansatz (totale Tumorresektion, kombinierte adjuvante Radiochemotherapie nach dem Stupp-Protokoll). Die durchgeführten in vitro-Analysen deuteten auf eine zytoprotektive Wirkung des OCTN2/LC-Systems in GBM-Zellen hin; eine Hemmung des Systems führte zu einer erhöhten Sensibilität der Tumorzellen gegenüber hypoxischem, metabolischem und zytotoxischem Stress. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten weisen auf eine Rolle des OCTN2/LC-Systems bei der GBM-Progression und der Resistenz gegenüber der Standardtherapie hin und identifizieren OCTN2 als prognostischen Marker bei Patienten mit primärem Glioblastom. Das OCTN2/LC-System stellt ein potenzielles therapeutisches Ziel dar, um die Progression des GBM zu verlangsamen.
  • Glioblastoma (GBM) is highly resistant to treatment, largely due to disease heterogeneity and resistance mechanisms. Understanding the mechanisms that generate resistance is essential for developing more effective treatment strategies. Recent studies provide evidence that OCTN2 and its substrate L-carnitine (LC) function as a cytoprotective system that strengthens cellular robustness. Here, we report on the expression and prognostic impact of the OCTN2/LC system in resected specimens of patients with newly diagnosed and recurrent GBM compared with healthy brain. We identified a high OCTN2 expression profile to correlate with a poor prognosis in patients with primary GBM, especially in those with a holistic therapeutical approach (total tumor resection, radiochemotherapy according to the Stupp protocol). The mechanistic studies indicate that inhibition of the OCTN2/LC system could reduce survival of GBM cells through enhanced sensitivity to exogenous influences such as hypoxic, metabolic, and cytotoxic stress. In summary, our study stresses the role of OCTN2/LC as an actor in GBM cytoprotection, representing a potential target for clinical therapies aimed to slow the growth and progression of GBM.

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Metadaten
Author: Matthias Alexander FinkORCiD
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-29273
Title Additional (English):L-Carnitine−Mediated Tumor Cell Protection and Poor Patient Survival Associated with OCTN2 Overexpression in Glioblastoma Multiforme
Referee:Prof. Dr. med. Henry W. S. Schroeder, Prof. Dr. med. Veit Rohde
Advisor:Prof. Dr. med. Henry W. S. Schroeder, Dr. rer. nat. Sandra Bien-Möller
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2016
Date of first Publication:2019/08/27
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/08/19
Release Date:2019/08/27
Tag:OCTN2
GND Keyword:Glioblastoma multiforme, L-Carnitin
Pagenumber:160
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit