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C-Fos Expression unter Bedingungen der "Erlernten Hilflosigkeit"

  • Weltweit leiden 4,4% der Weltbevölkerung an einer Depression. Das variable Erscheinungsbild dieser Erkrankung erschwert deren Erforschung. Dass ein besseres Verständnis und die Entwicklung optimaler Therapiemöglichkeiten dieser Erkrankung sehr wichtig sind, zeigen die starke Einschränkung des gesamten Lebensalltags Betroffener (DALYs) und auch die hohe Suizidalität. Es existieren verschiedene ätiologische Theorien zur Depression, wie zum Beispiel die Monoaminmangel-Hypothese, die auf einen Mangel an Neurotransmittern im synaptischen Spalt und deren sekundären Effekte beruht. Neuroendokrine Theorien verweisen auf einen Hyperkortisolismus mit Störung der HPA-Achse und eine Stress-bezogene Ätiologie. Ein andauernder Hyperkortisolismus führt laut der Neutrophin-Hypothese zu Neurotoxizität, zu einer verminderten Neurogenese, Atrophie und Volumenminderung. Bildmorphologische Untersuchungen mittels PET-CT oder fMRT verweisen auf strukturelle und funktionelle Veränderungen bestimmter Hirnregionen bei depressiven Probanden. Auf zellulärer Ebene kann eine veränderte Zellaktivität mittels immunhistochemischer Methoden wie der C-Fos-Färbung dargestellt werden. Für die vorliegende Untersuchung wurden Hirne von 8 männlichen Ratten untersucht, die zuvor einen Verhaltensversuch der Erlernten Hilflosigkeit zugeführt wurden. Dieser von M. Seligman entwickelte Verhaltensversuch gilt als tierexperimentelles Modell der Depressionsforschung. Durch Selektion wurden Tiere mit angeborener Erlernter Hilflosigkeit gezüchtet (congenitally Learned Helplessness, cLH) und von nicht-hilflosen Tieren unterschieden (congenitally Non Learned Helplessness, cNLH). Tiere mit Erlernter Hilflosigkeit zeigen ein mit dem Menschen vergleichbares depressives Verhalten. Die Rattenhirne von je 4 cLH- und cNLH-Tieren wurden mit indirekter Immunhistochemie auf ihre C-Fos-Expression untersucht. Dabei wurden die Hirne in 40 μm dicke Scheiben geschnitten und nach Anwendung eines standardisierten Färbeprotokolls 11 Hirnregionen unter Rhodaminfilter mikroskopiert. In einem 200 x 200 μm großen Rahmen wurden die C-Fos-positiven Zellen ausgezählt. Im Vergleich der cLH und cNLH-Hirne ergab sich hierbei eine signifikant geringere C-Fos-Expression der cLH-Tiere in der hippocampalen Regionen CA1 und CA3, dem medialen und centralen Amygdalakern und der Substantia nigra. Kein signifikanter Unterschied fand sich in den hippocampalen Regionen CA2 und dem Gyrus dentatus, dem basolateralen und lateralen Amygdalakern, dem Nucleus accumbens und dem prälimbischen Kortex. Die signifikanten Ergebnisse verweisen auf eine Hypoaktivität bei Depression in bestimmten Hirnregionen. Eine Hypotrophie und Hypoaktivität bestimmter Regionen (z. B. dem Hippocampus) wurde bereits in weiteren Studien beschrieben, während in anderen Regionen (z.B. den Amygdalakernen) eher Hyperaktivität vorbeschrieben wurde. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass in einigen Hirnregionen eine verminderte Aktivität in Zusammenhang mit der depressiven Erkrankung steht.
  • About 4.4% of global population suffers from depression. The variable appearance of this disease complicates the adequate research on this subject. The restriction of everyday life (shown as Disability-Adjusted Life Years, DALYs) and the high suicidal tendencies make clear that a better knowledge of depression and development of best therapy options is important. There are different models of pathogenesis. The monoamine hypothesis is based on a deficiency of monoamine neurotransmitters in the synaptic cleft and resulting second effects. Otherwise, Hypercortisolism, as part of neuroendocrine theories, is based on stress and HPA axis dysregulation. According to the neutrophin hypothesis, an ongoing hypercortisolism leads to neurotoxicity, decreased neurogenesis, atrophy and a loss of brain volume. Neuroimaging technologies like PET-CT or fMRT point to structural and functional changes in specific regions of the brain in depressed patients. At cellular level, cell activity and changes of that can be demonstrated immunohistochemically by C-Fos staining. In the present study 8 rat brains were investigated after undergoing a behavioral experiment of Learned Helplessness. This behavioral experiment developed by M. Seligman is regarded as an appreciated animal model for depressive diseases. Selective breeding leads to rats with congenitally Learned Helplessness (cLH) and rats with congenitally Non Learned Helplessness (cNLH). Helpless rats behave comparable to depressed humans. The brains of each 4 cLH and cNLH rats were investigated using an indirect immunohistochemical method to mark C-Fos expression. They were sliced in 40 μm layers and after using a standardized staining protocol 11 brain regions were investigated using a rhodamine filter under microscopy. C-Fos expressing cells were counted in a 200 x 200 μm frame. The comparison of brains of cLH and cNLH animals showed that there is a significant reduction of C-Fos expression in cLH rats in the following brain regions: hippocampal regions CA1 and CA3, medial and central amygdala and the Substantia nigra. No statistically significant difference can be detected in the hippocampal region CA2, the dentate gyrus, basolateral and lateral amygdala, the Nucleus accumbens and the prelimbic cortex. Statistically significant findings in cLH rats point out a hypoactivity of specific brain regions in depression. Hypotrophy and hypoactivity in specific brain regions (e.g. the hippocampus) were described earlier, while hyperactivity is shown in other regions (e.g. the amygdala). The present study shows decreased cellular activity in some brain regions which is associated with depressive disease.

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Metadaten
Author: Catrina Rodemerk
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-32312
Title Additional (English):C-Fos expression under conditions of "Learned Helplessness"
Referee:Prof. Dr. Oliver von Bohlen und Halbach, Prof. Dr. Bernhard Reuss
Advisor:Prof. Dr. Oliver von Bohlen und Halbach
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/10/01
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/09/23
Release Date:2019/10/01
GND Keyword:C-fos, Depression, Erlernte Hilflosigkeit
Pagenumber:97
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Anatomie und Zellbiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit