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Die Rolle der Autophagie und des mitochondrialen Stoffwechsels im Zellkulturmodell des Pankreasadenokarzinoms in Anpassung an Stressbedingungen

  • Das Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist aufgrund seiner hohen Letalität die vierthäufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen in der westlichen Welt. PDAC ist durch eine erhebliche desmoplastische Stromareaktion mit geringer Vaskularisierung gekennzeichnet, so dass die Karzinomzellen ständigem Nährstoffmangel und Hypoxie ausgesetzt sind. In gesunden Zellen wird die Autophagie, welche konstitutiv auf einem basalen Niveau aktiv ist, als Reaktion auf umweltbedingte Stressfaktoren als Recyclingmechanismus aktiviert, um die Zellen mit Nährstoffen zu versorgen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Basalautophagie in den Karzinomzellen so hoch war, dass eine zusätzliche Aktivierung durch Mangelzustände nur schwach oder überhaupt nicht möglich war. Als Ursache hierfür ist die fehlende Sensitivität von mTOR zu nennen, wodurch eine verminderte Reaktion auf Nährstoffmangel oder Hypoxie bedingt ist. Ebenso sind Mutationen im KRAS-Gen, welche den RAS-Signalweg konstitutiv aktivieren, dafür verantwortlich, die Autophagie auch unter normalen Bedingungen zu steigern, so dass eine zusätzliche Induktion kaum möglich ist. Diese erhöhte Basalautophagie ist für die gesteigerte Proliferationsrate der Karzinomzellen sowie für die Versorgung der Zellen mit Aminosäuren notwendig. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass sich Karzinomzellen durch einen uneinheitlichen oxidativen/ glykolytischen Stoffwechsel auszeichnen, wobei die oxidative Phosphorylierung eine größere Bedeutung innehat. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Proliferation der Karzinomzellen unter OXPHOS-Inhibitoren unterdrückt wurde. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass die Aufrechterhaltung der oxidativen Phosphorylierung der Schlüsselmechanismus ist, über den Autophagie und Nährstoffversorgung zum Zellwachstum beitragen. Dies stellt einen Widerspruch zur Warburg-Hypothese dar. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen auf, dass der Mechanismus der Autophagie ein therapeutisches Target für eine unterstützende Therapie im Pankreaskarzinom darstellt, welches in nachfolgenden Arbeiten weiterführend evaluiert werden muss.
  • Pancreatic adenocarcinoma (PDAC) is the fourth most common cause of death among cancers in the western world due to its high mortality rate. PDAC is characterized by a significant desmoplastic stroma reaction with low vascularization, so that the carcinoma cells are exposed to constant nutrient deficiency and hypoxia. In healthy cells, autophagy, which is constitutively active at a basal level, is activated as a recycling mechanism in response to environmental stress factors to supply the cells with nutrients. In this work it could be shown that the basal autophagy in carcinoma cells was so high that additional activation due to deficiencies was only weak or not possible at all. The reason for this is the lack of sensitivity of mTOR, which causes a reduced reaction to nutrient deficiency or hypoxia. Mutations in the KRAS gene, which constitutively activate the RAS signaling pathway, are also responsible for increasing autophagy even under normal conditions, so that additional induction is hardly possible. This increased basal autophagy is necessary for the increased proliferation rate of the carcinoma cells as well as for the supply of the cells with amino acids. Furthermore, it has been shown that carcinoma cells are characterized by a heterogeneous oxidative/glycolytic metabolism, whereas oxidative phosphorylation plays is more important. In the present study it could be shown that the proliferation of carcinoma cells was suppressed under OXPHOS inhibitors. This result indicates that the maintenance of oxidative phosphorylation is the key mechanism by which autophagy and nutrient supply contribute to cell growth. This contradicts the Warburg hypothesis. The results of this work show that the mechanism of autophagy represents a therapeutic target for supportive therapy in pancreatic cancer, which will need to be further evaluated in future studies.

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Metadaten
Author: Sandrina Maertin
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-34815
Title Additional (English):The role of autophagy and mitochondrial metabolism in the cell culture model of pancreatic adenocarcinoma in adaptation to stress conditions
Referee:Prof. Dr. med. Markus Lerch, Prof. Dr. med. Robert Jaster
Advisor:Prof. Dr. med. Markus Lerch
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2020/01/03
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/12/17
Release Date:2020/01/03
Tag:Autophagie
GND Keyword:Bauchspeicheldrüsenkrebs, Citronensäurezyklus, Degradation, Glykolyse, Metabolism, Recycling
Pagenumber:140
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit