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In Vitro to In Vivo Extrapolation of Pharmacokinetic Drug Interactions between Clarithromycin and Ranitidine with Trospium Chloride to Evaluate Probe Drug Characteristics for P-glycoprotein and Organic Cation Transporter Functions in Human

  • Oral administration of drugs is the most common, convenient, safest and economical route of drug administration. There is lack of established tools to study the function of transporters in the intestinal absorption of drugs. Because of its favorable physico-chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, trospium could be potentially used as a probe substrate to study the function of drug transporters. Therefore, this study was conducted to examine the suitability of trospium chloride as a probe drug to study the function of multidrug transporters in the human body. To this end, two randomized, controlled, four-period, cross-over pharmacokinetic drug interaction studies of oral and intravenous trospium with co-medication of oral clarithromycin or ranitidine were performed in 24 healthy subjects to mechanistically characterize the role of P-gp, OATP1A2, OCT1, OCT2, MATE1 and MATE2-K in the absorption and disposition of trospium. The contribution of the drug transporters in the absorption and disposition of trospium were examined in isolated systems using in vitro uptake and inhibition assays in transporter transfected human cell lines. OCT1 (Vmax = 0.8 ± 0.1 nmol/min × mg) is a high capacity transporter of trospium compared to OCT2 (Vmax = 0.04 ± 0.01 nmol/min × mg). But the OCT2 (Km = 0.5 ± 0.1 µM) transporter demonstrated a high affinity in the transport of trospium compared to OCT1 (Km = 17.4 ± 2.1 µM). OCT1 genetic alleles *2, *3, *4 and *7 resulted in significant loss of activity and the alleles *5 and *6 caused complete loss of uptake of trospium. The common OCT2 genetic allele Ser270 caused slight but significant increase in activity of OCT2. Ranitidine inhibits OCT1 (IC50 = 186 ± 25 µM), MATE1 (IC50 = 134 ± 37 µM) and MATE2-K (IC50 = 35 ± 11 µM)-mediated uptake of trospium in vitro. But it is a weak inhibitor of OCT2 transporter (IC50 = 482 ± 105 µM). Using FDA and EMA in vitro to in vivo extrapolation models, ranitidine was predicted to have a potential inhibition effect on intestinal OCT1 ([I]2/IC50 ~40), renal MATE1 ([I]1/IC50 ~0.02) and MATE2-K ([I]1/IC50 ~0.1) transporters in vivo. Clarithromycin was predicted to cause DDI by inhibiting P-gp-mediated efflux of trospium at the intestine ([I]2/IC50 of ~310) and hepatocytes ([I]3/IC50 ~1). Therefore, co-medication of oral clarithromycin was expected to result in an increase in oral absorption and hepatic clearance of trospium but not changes in distribution volume. In healthy subjects, oral trospium is slowly (MAT ~10 h) and poorly (F ~10 %) absorbed from the jejunum and cecum/ascending colon, widely distributed into the body (Vss = 5 - 6 l/kg) and slowly eliminated (t1/2 = 9 - 10 h) majorly via renal glomerular filtration and tubular secretion (CLR ~500 ml/min). After co-medication of clarithromycin (inhibitor of P-gp), on the contrary to our IVIVE prediction, we found a non-expected but significant expansion of the shallow and deep distribution spaces for trospium by ~27 %. A single dose administration of trospium with co-medication of ranitidine (inhibitor of OCT1) resulted in no effect on the intestinal absorption of trospium. But the renal clearance of trospium decreased slightly (15 %) but significantly. Intravenously administered trospium (2 mg TC) might be a suitable probe drug to evaluate the effects of a P-gp inhibitor on distribution of a drug. Oral trospium chloride can be selected for DDI studies with new chemical entities (NCE) with predicted inhibitory potential on OCT1 and P-gp and which are available after oral absorption along the small intestine and in the cecum/ascending colon. Another kind of application of trospium chloride might be pharmacogenomics studies in subjects with functionally relevant polymorphisms of P-gp and OCT1 or in patients with suspected transport failure due to intestinal diseases. The function of the efflux transporters MATE1 and MATE2-K in the PTC of the kidneys can be well assessed with the probe drug trospium by measuring its renal clearance.
  • Die orale Verabreichung von Arzneimitteln ist der gebräuchlichste, bequemste, sicherste und günstigste Weg der Arzneimittelverabreichung. Es fehlen etablierte Instrumente, um die Funktion von Transportern bei der intestinalen Resorption von Arzneimitteln zu untersuchen. Aufgrund seiner günstigen physikalisch-chemischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften könnte Trospium möglicherweise als Sondensubstrat zur Untersuchung der Funktion von Arzneimitteltransportern verwendet werden. Daher wurde diese Studie durchgeführt, um die Eignung von Trospiumchlorid als Sondenarzneimittel zur Untersuchung der Funktion von Multidrug-Transportern im menschlichen Körper zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden an 24 gesunden Probanden zwei randomisierte, kontrollierte, viermonatige Cross-Over-Studien zur pharmakokinetischen Wechselwirkung von oralem und intravenösem Trospium mit gleichzeitiger Einnahme von oralem Clarithromycin oder Ranitidin durchgeführt, um die Rolle von P-gp, OATP1A2, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2-K bei der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Trospium mechanistisch zu charakterisieren. Der Beitrag der Arzneimitteltransporter zur Absorption und Disposition von Trospium wurde in isolierten Systemen unter Verwendung von In-vitro-Aufnahme- und -Inhibitionsassays in transportertransfizierten menschlichen Zelllinien untersucht. OCT1 (Vmax = 0,8 ± 0,1 nmol/min × mg) ist ein Trospiumtransporter mit hoher Kapazität im Vergleich zu OCT2 (Vmax = 0,04 ± 0,01 nmol / min × mg). Der OCT2-Transporter (Km = 0,5 ± 0,1 μM) zeigte jedoch eine hohe Affinität beim Transport von Trospium im Vergleich zu OCT1 (Km = 17,4 ± 2,1 μM). Genetische OCT1-Allele * 2, * 3, * 4 und * 7 führten zu einem signifikanten Aktivitätsverlust, und die Allele * 5 und * 6 verursachten einen vollständigen Verlust der Trospiumaufnahme. Das genetische OCT2-Allel Ser270 verursachte eine leichte, aber signifikante Steigerung der Aktivität von OCT2. Ranitidin hemmt die durch OCT1 (IC50 = 186 ± 25 μM), MATE1 (IC50 = 134 ± 37 μM) und MATE2-K (IC50 = 35 ± 11 μM) vermittelte Aufnahme von Trospium in vitro. Es ist jedoch ein schwacher Inhibitor des OCT2-Transporters (IC50 = 482 ± 105 μM). Nach FDA- und EMA-In-vitro In-vivo-Extrapolationsmodellen wurde vorausgesagt, dass Ranitidin eine potenzielle Hemmwirkung auf intestinales OCT1 ([I]2IC50 ~ 40), renales MATE1 ([I]1IC50 ~ 0,02) und MATE2-K ([I]1 IC50 ~ 0,1) -Transporter in vivo hat. Es wurde vorhergesagt, dass Clarithromycin DDI verursacht, indem es den P-gp-vermittelten Efflux von Trospium im Darm ([I]2IC50 ~ 310) und Hepatozyten ([I]3IC50 ~ 1) hemmt. Daher wurde erwartet, dass die gleichzeitige Einnahme von Trospiumchlorid und Clarithromycin zu einer Erhöhung der oralen Resorption und der hepatischen Clearance von Trospium führt, jedoch nicht zu einer Änderung des Verteilungsvolumens. Bei gesunden Probanden wird orales Trospium langsam (MAT ~ 10 h) und schlecht (F ~ 10%) vom Jejunum und Cecum / Colon ascendens resorbiert, weit im Körper verteilt (Vss = 5 - 6 l/kg) und langsam ausgeschieden (T1/2 = 9 - 10 h) hauptsächlich über nierenglomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion (CLR ~ 500 ml/min). Nach gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin (Inhibitor von P-gp) stellten wir entgegen unserer IVIVE-Vorhersage eine nicht erwartete, aber signifikante Erweiterung der flachen und tiefen Verteilungsräume für Trospium um ~ 27% fest. Eine Einzeldosis von Trospium zusammen mit Ranitidin (Inhibitor von OCT1) hatte keinen Einfluss auf die intestinale Resorption von Trospium. Die renale Clearance von Trospium verringerte sich jedoch geringfügig (15%), jedoch signifikant. Intravenös verabreichtes Trospium (2 mg TC) könnte ein geeignetes Sondenarzneimittel sein, um die Wirkungen eines P-gp-Inhibitors auf die Verteilung eines Arzneimittels zu bewerten. Orales Trospiumchlorid kann für DDI-Studien mit neuen chemischen Substanzen (NCE) mit vorhergesagtem Hemmpotential für OCT1 und P-gp ausgewählt werden, die nach oraler Resorption entlang des Dünndarms und im Cecum / Colon ascendens verfügbar sind. Eine andere Art der Anwendung von Trospiumchlorid könnten pharmakogenomische Studien bei Probanden mit funktionsrelevanten Polymorphismen von P-gp und OCT1 oder bei Patienten mit Verdacht auf ein Transportversagen aufgrund von Darmerkrankungen sein. Die Funktion der Effluxtransporter MATE1 und MATE2-K im PTC der Nieren kann mit der Sondenarzneimittel Trospium durch Messung der renalen Clearance gut beurteilt werden.

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Metadaten
Author: Bayew Tsega Abebe
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-34845
Title Additional (German):In-vitro In-vivo-Extrapolation pharmakokinetischer Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Clarithromycin und Ranitidin mit Trospiumchlorid zur Untersuchung der Probecharakterisierung von P-Glykoproteinen und organischen Kationentransportern beim Menschen
Referee:Prof. Dr. Siegmund Werner, Prof. Dr. Hartmut Derendorf
Advisor:Prof. Dr. Werner Siegmund
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2020/01/07
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2019/12/10
Release Date:2020/01/07
GND Keyword:xGND
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit