Volltext-Downloads (blau) und Frontdoor-Views (grau)

Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-38038

Enzalutamid-abhängige Modulation der Hitzeschockprotein- und Steroidrezeptorexpression in Prostatakarzinomzellen

  • Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament für die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR. In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte. Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
  • Enzalutamide's accepted mode of action is by targeting the androgen receptor's (AR) activity. In clinical practice, enzalutamide demonstrates a good benefit‐risk profile for the treatment of advanced prostate cancer (PC), even after poor response to standard antihormonal treatment. However, since both, well‐established antiandrogens and enzalutamide, target AR functionality, we hypothesized that additional unknown mechanisms might be responsible for enzalutamide's superior anticancer activity. In the current study, PC cells were incubated with enzalutamide. Alterations of heat shock protein (HSP), AR, and estrogen receptor (ER) expression were examined by Western blot analysis. Enzalutamide attenuated the proliferation of PC cells in a time‐ and dose‐dependent manner. Enzalutamide inhibited the expression of HSPs primarily involved in steroid receptor stabilization and suppressed AR and ERβ1 expression. This study demonstrates for the first time that enzalutamide treatment of PC cells triggers varying molecular mechanisms resulting in antiproliferative effects of the drug. In addition to the well‐characterized antagonistic inhibition of AR functionality, we have shown that enzalutamide also affects the intracellular synthesis of steroid receptor‐associated HSPs, thereby diminishing the expression of AR and ERβ1 proteins. According to an indirect attenuation of HSP‐associated factors such as steroid receptors, endometrial carcinoma, uterine leiomyosarcoma, and mamma carcinoma cells also demonstrated inhibited cell growth in the presence of enzalutamide. In this manuscript, we present a study that demonstrates for the first time that enzalutamide treatment of prostate cancer (PC) cells trigger varying growth‐inhibitory mechanisms. In addition to the well‐characterized antagonistic inhibition of androgen receptor's (AR) functionality, we have shown that enzalutamide also affects the intracellular synthesis of steroid receptor‐associated heat shock proteins, thereby diminishing the expression of AR and estrogen receptor β1 proteins. Our data, therefore, suggest that enzalutamide's high efficacy is at least partially independent of AR, which are frequently lost in advanced PC.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar

Statistics

frontdoor_oas
Metadaten
Author: Alexander Abazid
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-38038
Title Additional (English):Enzalutamide-dependent modulation of heat shock protein and steroid receptor expression in prostate cancer cells
Referee:PD Dr. rer. nat Dr. rer. med. habil. Matthias Stope, Prof. Dr. med. Frank vom Dorp
Advisor:PD Dr. rer. nat Dr. rer. med. habil. Matthias Stope
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2020/06/12
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2020/06/11
Release Date:2020/06/12
GND Keyword:Enzalutamid, Hitzeschockprotein (HSP), Prostatakarzinom, Steroidrezeptor
Pagenumber:74
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Urologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit