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Der Einfluss des Immunsystems auf den Organschaden in der schweren akuten Pankreatitis und die Rolle von Interleukin 33 im Mausmodell

  • Die akute Pankreatitis ist eine der häufigsten nicht malignen gastrointestinalen Erkrankungen, die zu Krankenhausaufenthalten führt. Sie ist als Selbstverdau des Pankreas durch seine eigenen Proteasen wie z.B. Trypsin, Elastase und Chymotrypsin definiert. Als Ursprung der Erkrankung wird die frühzeitige intrazelluläre Aktivierung dieser Verdauungsenzyme angesehen. Dies führt zum Zelltod der Azinuszellen und zur Schädigung des Gewebes. Während der akuten Pankreatitis kommt es in 20% der Fälle zu einem schweren Verlauf der Erkrankung, der mit Organversagen in der Lunge und den Nieren assoziiert ist. Es ist bekannt, dass es zu einer Entzündungsreaktion kommt, bei der große Mengen an Zytokinen ausgeschüttet werden. Leukozyten infiltrieren das Pankreas und verstärken den Gewebeschaden. Es kommt zur Freisetzung von DAMPs, die das angeborene und adaptive Immunsystem aktivieren. Bislang ist nicht gut untersucht, wie das Immunsystem den schweren Verlauf der akuten Pankreatitis beeinflusst und es gibt wenig Theorien über den Organschaden in der Lunge und den Nieren. In dieser Arbeit lag der Fokus auf dem Organschaden in Lunge und Niere und die Wirkung von Interleukin 33 (IL33) auf die Zellen des angeborenen Immunsystems und deren Einwanderung in verschiedene Organe während der schweren akuten Pankreatitis im Mausmodell. Die schwere akute Pankreatitis wurde mittels Gangligatur und einmaliger Gabe von Caerulein an Tag 2 nach Gangligatur induziert. An Tag 3 nach Induktion wurden die Mäuse getötet und die Organe wurden für weitere Analysen entnommen. Am dritten Tag nach Induktion der Pankreatitis kam es zu einem Organschaden in der Lunge und den Nieren. In der Lunge fand sich eine Verdickung der Alveolarsepten und eine Verdichtung des Gewebes sowie eine Infiltration von Leukozyten und ein Ödem. In der Niere waren ebenfalls strukturelle Veränderungen zu finden und eine Infiltration von Leukozyten war zu beobachten. In durchflusszytometrischen Analysen der Lunge konnte beobachtet werden, dass CD11b+CD62L+ Monozyten während der akuten Pankreatitis signifikant anstiegen. Mittels RT-DC wurde gezeigt, dass diese Monozyten an Tag 3 signifikant an Größe zugenommen hatten. Mit einer CD11b Färbungen von Lungen und Nieren konnte die Infiltration durch Monozyten bestätigt werden. Unter einer Blockade von Monozyten durch systemische Gabe von anti-CCR2-Antikörpern verringerte sich die Schädigung in Lunge und Niere während der Pankreatitis signifikant. Diese Daten legen nahe, dass der Organschaden in der schweren akuten Pankreatitis durch infiltrierende Monozyten verursacht wird, die über CD62L (L-Selektin) an die Gefäßwände binden und über ihre Größe Gefäße verstopfen, was in den Kapillaren zur Ischämie führt. In vitro sezernierten Makrophagen, die mit CCK stimulierten Azinuszellen co-inkubiert wurden, IL33. Im Mausmodell wurde IL33 mittels sST2 blockiert, was die Schädigung des Pankreas in der Pankreatitis reduzierte. In IL33-depletierten Tieren fand sich im Vergleich zum Wildtyp ein geringerer Lungenschaden aber eine unveränderte Nierenschädigung. Somit scheint IL33 eine Rolle bei der Monozyten-vermittelten Organschädigung in der Pankreatitis zu spielen, die sich auf Grund von kompensatorischen Regulationsmechanismen im globalen IL33 Knock-out weniger gut belegen lässt als nach IL33 Inhibition. Die Hemmung von IL33 zur Behandlung der akuten Pankreatitis stellt somit ein vielversprechendes Therapieprinzip dar.
  • Acute pancreatitis is one of the most common non-malignant gastrointestinal diseases that leads to hospitalization. It is defined as the self-digestion of the pancreas by its own proteases like trypsin, elastase and chymotrypsin. The early intracellular activation of these digestive enzymes is considered to be the origin of the disease. This leads to cell death of the acinar cells and tissue damage. 20% of acute pancreatitis cases leads to severe course, that is associated with organ failure in the lungs and kidneys. It is known that an inflammatory reaction occurs and that a large amount of cytokines is released. White blood cells infiltrate the pancreas and increase tissue damage. DAMPs are released, which activate the innate and adaptive immune system. It is not well understood how the immune system influences the severe course of acute pancreatitis. There are few theories about organ damage in the lungs and kidneys. In this work, the focus was on organ damage in the lungs and kidneys and the effect of interleukin 33 (IL33) on the cells of the innate immune system and their migration into various organs during severe acute pancreatitis in the mouse model. The severe acute pancreatitis was induced by duct ligation and a single dose of caerulein on day 2 after duct ligation. On day 3 after induction, the mice were sacrificed and the organs were removed for further analysis. On the third day after the induction of pancreatitis, we observed organ damage in the lungs and kidneys. In lungs we observe thickening of the alveolar septa and a compression of the tissue as well as an infiltration of leukocytes and an edema. Structural changes and an infiltration of leukocytes were also found in the kidney. In flow cytometric analyzes of the lungs it could be observed that CD11b + CD62L + monocytes increased significantly during acute pancreatitis. It was shown by RT-DC that these monocytes increased significantly in size on day 3. The infiltration by monocytes could be confirmed with a CD11b staining of the lungs and kidneys. When monocytes were blocked by systemic administration of anti-CCR2 antibodies, damage to the lungs and kidneys during pancreatitis was significantly reduced. These data suggest that the organ damage in severe acute pancreatitis is caused by infiltrating monocytes, which bind to the vessel walls via CD62L (L-selectin) and, due to their size, block vessels, which leads to ischemia in the capillaries. In vitro, macrophages co-incubated with acinar cells stimulated by CCK secreted IL33. In the mouse model, IL33 was blocked by sST2, which reduced the pancreatic damage during acute pancreatitis. In IL33-depleted animals there was less lung damage than in the wild type, but unchanged kidney damage. IL33 seems to play a role in monocyte-mediated organ damage in pancreatitis. The inhibition of IL33 for the treatment of acute pancreatitis represents a promising therapeutic principle.

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Metadaten
Author: Anika Wilden
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-44303
Title Additional (English):The influence of the immune system on organ damage in severe acute pancreatitis and the role of interleukin 33 in the mouse model
Referee:Prof. Dr. Michael Lalk, Prof. Dr. Markus M. Lerch, Prof. Dr. Robert Jaster
Advisor:Prof. Dr. Markus M. Lerch, Prof. Dr. Michael Lalk
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2021
Date of first Publication:2021/03/24
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2021/03/10
Release Date:2021/03/24
GND Keyword:Immunsystem, Interleukin 33, Organschaden, schwere akute Pankreatitis
Pagenumber:116
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit