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Der Einfluss des Nervus vagus auf die Zellmigration des adaptiven und angeborenen Immunsystems in der postoperativen Immunsuppression

  • Die postoperative Sepsis als fatale Komplikation mit potentiell tödlichem Ausgang kam in der Vergangenheit in den USA bei 0,9% aller durchgeführten Operationen vor, mit steigender Tendenz. Die Mortalität der Sepsis oder schweren Sepsis lag in Deutschland bei ca. 50%. Die postoperative Immunsuppression als Risikofaktor für das Entwickeln einer Sepsis spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Da mit ansteigender Operationsdauer sowie Intensität einer Bauchoperation ein verschlechtertes Outcome in der Sepsis gezeigt werden konnte [88], wurde eine postoperative Immunsuppression postuliert. Um dieses Phänomen der Grundlagenforschung zugänglich zu machen, wurde ein Mausmodell entwickelt, dass nach Laparotomie eine Ileus-Dekompressionsoperation nachbildet. Der Nervus Vagus als elementarer Bestandteil des Cholinergen Anti-inflammatorischen Signalwegs (CAP) wurde in der Vergangenheit ausführlich untersucht und sein Potential in diesem Zusammenhang aufgezeigt. Zur weiteren Charakterisierung der postoperativen Immunsuppression wurde die SID-Operation mit einer subdiaphragmalen Vagotomie kombiniert und erstmalig die hierdurch aufgetretenen Veränderungen auf Zellebene charakterisiert. So konnte gezeigt werden, dass die SID-Operation zu einem massiven Einstrom von Zellen des angeborenen Immunsystems in die Darmwand 24 Stunden nach Intervention führte, in vergleichbarem Ausmaß wie nach Induktion einer abdominellen Sepsis. Ebenfalls war eine Migration von B- und T-Lymphozyten in geringerem Ausmaß zu beobachten. In der späten Phase 5 Tage nach Intervention wurde eine erhöhte Zellzahl des adaptiven Immunsystems in der Darmwand nachgewiesen. Die SID-Operation führt somit zu einer prolongierten Immunantwort, welche sehr ausgeprägt die Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems einbindet. Die subdiaphragmale Vagotomie konnte diesen Effekt an Tag 5 deutlich reduzieren bis aufheben. Im Serum ebenso wie in der Milz zeigte sich nach SID-Operation eine mehrheitlich signifikante Reduzierung der Zellen des adaptiven Immunsystems, insbesondere verstärkt an Tag 5 nach Intervention. Dieser Effekt wurde durch die subdiaphragmale Vagotomie ebenfalls abgeschwächt bzw. komplett aufgehoben. In der Antwort des angeborenen Immunsystems zeigte sich der Einfluss des N. vagus differenzierter mit Akkumulation von Neutrophilen Granulozyten im Blut 5 Tage nach SID-Operation mit intaktem N. vagus, bei vagotomierten Tieren zum gleichen Zeitpunkt signifikant erhöhten Zahlen von Neutrophilen Granulozyten in der Milz. In dieser Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass die Operation der Surgically Induced Immune Dysfunction eine über 5 Tage anhaltende Leukozytenmigration in die Darmwand nach sich zieht. Als Reservoir dieser Migration an den Ort des Traumas dienen möglicherweise Serum und Milz, da hier äquivalent reduzierte Level vor allem der Lymphozyten nachgewiesen wurden. Somit konnte durch das SID-Modell gezeigt werden, dass neben der Senkung der HLA-DR- Antigene auf Leukozyten der schiere Verbrauch von Immunzellen sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems ein weiterer Mechanismus der postoperativen Immunsuppression zu sein scheint. Die langanhaltende Zellmigration zum Ort des Traumas zeigt sich zumindest zum Teil vermittelt durch den Nervus vagus, da die Lymphozyteninfiltration der Darmwand an Tag 5 nach Vagotomie fast vollständig aufgehoben ist. Die Verminderung der Zellzahlen in Serum und Milz scheint ebenfalls vagal beeinflusst zu werden. Somit zeigt sich der Nervus vagus als möglicher pharmakologischer Angriffspunkt, indem durch spezifische, bereits verfügbare, Hemmstoffe des Nervus vagus die zelluläre Immunantwort möglicherweise gebremst und somit das Ausmaß einer postoperativen Immunsuppression abgeschwächt werden könnte.
  • Postoperative sepsis with it's possible fatal outcomes was seen after 0,9% of all surgeries between 1997-2006 in the USA. The postoperative immune suppression is one of the main risk factors in this scenario. To examine the postoperative immune suppression our group established the model of Surgically Induced Immune Dysfunction (SID). The Nervus vagus was investigated since the year 2000 due to its ability to modulate cytokyne production during endotoxemia. In this study it is the first time that the influence of the Nervus vagus on the postoperative immune suppression was examined. In detail, the model of SID was combined witha subdiaphragmatic vagotomy (VGX). To examine the cell migration in the postoperative state, leukocyte counts in the intestinal muscularis, the blood and the spleen were measured via flow cytometry. We could show that SID causes a major leukocyte migration, especially lymphocyte migration to the intestines 24h and in case of lymphocytes, also 5d post SID. The VGX reduced this effect almost completely. In the blood lymphocyte levels after SID were significantly reduced compared to controls. The VGX almost counteracts this effect. The spleen as a major reservoir for lymphocytes also showed a strong outflow of lymphocyte populations after SID. Also here, VGX reduced this effect strongly. Cytokine-levels were only elevated for IL6, with no difference between the surgical group 24h and 5d after SID, and TNF-alpha and MCP-1 5d after SID in the non-VGX group. In conclusion, we could show that a major part of postoperative immune suppression is due to big loss of immune-competent cells through migration to the the location of trauma. The vagus nerve seems to mediate ths cell migration, partly through cytokine modulation in the late postoperative period. Further studies have to find out, if the cell migration is also modulated by the Nervus vagus through other mechanisms like cell adhesion molecules for example.

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Metadaten
Author: Thomas Günther
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-44517
Title Additional (English):The influence of der Nervus vagus on the cell migration of the adaptive and innate immune system during the postoperative immune suppression.
Referee:PD Dr. med. Pia Menges, PD Dr. med. Tobias Traeger
Advisor:PD Dr. med. Pia Menges
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2021
Date of first Publication:2021/04/26
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2021/03/22
Release Date:2021/04/26
Tag:Immunsuppression, Nervus vagus, Postoperativ, Vagotomie, Zellmigration
Surcially induced immune dysfunction
GND Keyword:Nervus vagus, Postoperative Immunsuppression
Pagenumber:72
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit