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Bedeutung des intrarenalen Renin-Angiotensin-Systems für die Entwicklung der chronischen Nierenkrankheit

  • Die chronische Nierenkrankheit (CKD) gehört neben Diabetes mellitus und Hypertonie zu den Weltgesundheitsproblemen. Aufgrund der Vielzahl von Ursachen, die zu einer CKD führen können, gibt es nur wenige gezielte Therapiemaßnahmen, die vor allem auf Veränderungen des Lebensstils der Patienten oder die Behandlung von Vor- oder Folgeerkrankungen abzielen. Um gezielter eine CKD behandeln zu können, ist es essentiell die genauen molekularen Mechanismen, die an der Entwicklung einer CKD beteiligt sind, zu identifizieren. Das intrarenale Renin-Angiotensin-System (RAS) ist eines der Systeme, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer CKD spielen. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des intrarenalen RAS für die Entwicklung der CKD in zwei, voneinander unabhängigen, Versuchsreihen untersucht. In der Versuchsreihe I wurden genetisch veränderte Mäuse (ACE-/--Mäuse) verwendet, die eine verminderte renale Angiotensin-I-Konversionsenzym (ACE)-Expression haben. Bei diesen Mäusen steht die Transkription des ACE-Gens unter der Kontrolle des Albumin-Promotors, so dass ACE bei ACE-/--Mäusen vor allem in der Leber exprimiert wird. Vor dem Hintergrund, dass das renale RAS bei einer CKD aktiviert ist und die genetische Veränderung der ACE-/--Mäuse einen Bestandteil des RAS betrifft, wurde in Versuchsreihe I untersucht, ob ACE-/--Mäuse vor einem experimentell-induzierten chronischen Nierenschaden geschützt sind. Weiterhin wurde untersucht, ob an einem möglichen Schutz die alternative renoprotektive ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse beteiligt ist. Die Daten einer klinischen Studie unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass sowohl die renale Angiotensinogen- als auch die renale Renin-Ausscheidung als potenzielle Biomarker einer CKD in Frage kommen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde in Versuchsreihe II untersucht, ob die renale Angiotensinogen- bzw. die renale Renin-Ausscheidung auch als potenzielle Biomarker für den zeitlichen Verlauf eines experimentell induzierten, chronischen Nierenschadens geeignet sind. In dieser Versuchsreihe wurden nur Wildtyp-Mäuse verwendet, die über einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht wurden. Der chronische Nierenschaden wurde bei den Mäusen beider Versuchsreihen mittels Aristolochiasäure I (AAI), 3 mg/kg Körpergewicht, i.p. an jedem 3. Tag für sechs Wochen und einer sich anschließenden behandlungsfreien Phase von weiteren sechs bis sieben Wochen induziert. Am Ende des Beobachtungszeitraums wurden die Nieren makroskopisch sowie mikroskopisch begutachtet, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mittels Inulin-Clearance als Maß für die Nierenfunktion bestimmt und weitere molekularbiologische und biochemische Untersuchungen durchgeführt. In Versuchsreihe I führte AAI nur bei Wildtyp-Mäusen zu einer statistisch signifikanten Abnahme der GFR, jedoch nicht bei ACE-/--Mäusen. Die renalen ACE2- und Mas-Rezeptor-Protein-Gehalte nahmen zwar bei beiden Mausstämmen unter AAI ab, allerdings waren beide Parameter unter basalen Bedingungen bei ACE-/--Mäusen statistisch signifikant höher als bei Wildtyp-Mäusen. Gleichzeitig führte AAI bei ACE-/--Mäusen zu einem Anstieg der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration, nicht jedoch bei Wildtyp-Mäusen. Die Ergebnisse der Versuchsreihe I zeigen zum ersten Mal, dass genetisch veränderte ACE-/--Mäuse vor einem AAI-induzierten, chronischen Nierenschaden geschützt sind. Dieser Schutz könnte auf eine basal höhere renale ACE2- und Mas-Rezeptor-Expression sowie auf die Zunahme der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration unter AAI und somit eine Aktivierung der renoprotektiven ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse zurückzuführen sein. In Versuchsreihe II nahm die renale Angiotensinogen-Ausscheidung während der Behandlungsphase unter AAI zu und während der sich anschließenden behandlungsfreien Phase ab. Sie blieb jedoch während des gesamten Versuchszeitraums statistisch signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Die renale Renin-Ausscheidung nahm ebenfalls unter AAI, allerdings auch in der Kontrollgruppe, während der Behandlungsphase zu und nahm während der behandlungsfreien Phase ab. Die Befunde der Versuchsreihe II lassen zwar keine abschließenden Aussagen zur Eignung der renalen Renin-Ausscheidung als Biomarker zu, allerdings sind die Ergebnisse zur renalen Angiotensinogen-Ausscheidung vielversprechend. Die Daten zeigen, dass die renale Angiotensinogen-Ausscheidung als Biomarker für den zeitlichen Verlauf eines AAI-induzierten, chronischen Nierenschadens bei Mäusen geeignet ist und dass das unter diesen Bedingungen mit dem Harn ausgeschiedene Angiotensinogen vermutlich überwiegend renalen Ursprungs ist.
  • Chronic kidney disease (CKD) is one of the major global health burdens in addition to diabetes mellitus and hypertension. Due to the multitude of causes that can lead to CKD, there are only a few targeted therapies that are primarily focused on changes in the patient's lifestyle or the treatment of previous or secondary diseases. In order to be able to treat a CKD in a more targeted manner, it is essential to identify the molecular mechanisms that are involved in the development of CKD. The intrarenal renin angiotensin system (RAS) is one of the systems that play an important role in the development of CKD. For this reason, the meaning of the intrarenal RAS for the development of CKD was investigated in two independent test series. In test series I, genetically modified mice (ACE-/- mice) were used, which have reduced renal angiotensin I conversion enzyme (ACE) expression. In these mice, the transcription of the ACE gene is under the control of the albumin promoter, so that ACE is mainly expressed in the liver. Against the background that the renal RAS is activated in CKD and the genetic modification of the ACE-/- mice affects a component of the RAS, in test series I it was investigated whether ACE-/- mice are protected against experimentally induced chronic kidney damage. Furthermore, it was investigated whether the alternative renoprotective ACE2/angiotensin (1-7)/Mas receptor axis is involved in a possible protection. The data from a clinical study by our group showed that both renal angiotensinogen and renal renin excretion are potential biomarkers of CKD. On the basis of these results, in test series II it was investigated whether renal angiotensinogen or renal renin excretion are also suitable as potential biomarkers for the time course of experimentally induced chronic kidney damage. In this series of experiments only wildtype mice were used, which were examined over a period of 13 weeks. In mice of both test series, the chronic kidney damage was induced by aristolochic acid I (AAI), 3 mg/kg body weight, i.p. on every 3rd day for six weeks and a subsequent treatment-free phase of a further six to seven weeks. At the end of the observation period, the kidneys were examined macroscopically and microscopically, the glomerular filtration rate (GFR) was determined using inulin clearance as a measure of kidney function, and further molecular biological and biochemical examinations were carried out. In test series I, AAI only resulted in a statistically significant decrease in GFR in wildtype mice, but not in ACE-/- mice. The renal ACE2 and Mas receptor protein abundances decreased in both mouse strains under AAI, but both parameters were statistically significantly higher in ACE-/- mice than in wildtype mice under basal conditions. At the same time, AAI led to an increase in the renal angiotensin (1-7) concentration in ACE-/- mice, but not in wildtype mice. The results of test series I show for the first time that genetically modified ACE-/- mice are protected from an AAI-induced, chronic kidney damage. This protection could be based on a basal higher renal ACE2 and Mas receptor expression as well as on the increase in renal angiotensin (1-7) concentration under AAI and thus an activation of the renoprotective ACE2/angiotensin (1-7)/Mas receptor axis. In test series II, renal angiotensinogen excretion increased during the AAI treatment phase and decreased during the subsequent treatment-free phase. However, it remained statistically significantly higher than in the control group throughout the test period. Renal renin excretion also increased under AAI, but also in the control group, during the treatment phase and decreased during the treatment-free phase. Although the results of test series II do not allow conclusive statements about the suitability of renal renin excretion as a biomarker, the results on renal angiotensinogen excretion are promising. The data show that renal angiotensinogen excretion is suitable as a biomarker for the time course of AAI-induced chronic kidney damage in mice and that under these conditions the excreted angiotensinogen may also be of renal origin.

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Metadaten
Author: Annett Juretzko
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-44645
Title Additional (English):Meaning of the intrarenal renin-angiotensin-system for the development of chronic kidney disease
Referee:Prof. Dr. med. Rainer Rettig, Prof. Dr. rer. nat. Wolf Hayo Castrop
Advisor:Prof. Dr. med. Rainer Rettig
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2021
Date of first Publication:2021/03/30
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2021/03/22
Release Date:2021/03/30
GND Keyword:Aristolochiasäure, Biomarker, Nierenkrankheit, Renin-Angiotensin-System
Pagenumber:157
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Physiologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 500 Naturwissenschaften