Volltext-Downloads (blau) und Frontdoor-Views (grau)

Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-46796

The role of gonadotrophins (hCG) and female sex hormones in B1-a B cell deregulation in a preeclampsia model

  • Abstract In this work we investigated immunological mechanisms involved in the onset of PE, a multifactorial pregnancy related disease of global importance. The clinical symptoms range from de novo hypertension, renal and hepatic damage, to IUGR and convulsions (eclampsia). An imbalance between vasospastic and vasodilatory mediators, leading to generalized endothelial dysfunction, is most probable responsible for the onset of the disorder. Autoimmune reactions provoked by the semi-allogen fetus have also been postulated as a possible cause. Preterm delivery is the only curative therapie available. Our focus was on a subset of B lymphocytes, the CD19+ CD5+ B1-a B cells. These cells belong to the innate immune system and produce natural polyreactive (and possibly autoreactive) antibodies such as AT1-AA but also different cytokines. In the context of PE it has been reported that B1-a B cells in the peripheral blood are augmented. Female sex hormones, pregnancy associated hCG and its isoform h-HCG modulate the immune functions in pregnancy and thus may be involved in the development of PE. Cytokine production patterns of B1-a B cells and the impact of female sex hormones were analyzed. For our experiments an established mouse model for immunological pregnancy loss (CBA/J x DBA/2J model) was used. Aditionally, isolated human peripheral blood B1-a B cells were used. In the mouse model we could demonstrate that in vivo transferred B1-a B cells induced deposits in the mothers’ kidneys, correlating with renal damage. Secretion patterns of the cytokines IL10, IFN-γ, TNF-α and IL17 in disturbed pregnancies were altered as measured by FACS or MBAA respectively. Our data revealed an increased expression of anti-inflammatory IL10 in normal pregnant mice. The activation levels of human and murine B1-a B cells (as recorded by CD69 and CD86 expression) were influenced by female sex hormones in a dose-dependent manner. In humans, recombinant h-HCG had a strong capacity to activate B1-a B cells. PG exerted a comparable effect on murine B1-a B cells. We provide further evidence for a possible autoimmune component in the pathogenesis of PE. B1-a B cell involvement might include AA secretion as well as cytokine production. H-HCG emerges as a potentially important factor for human B1-a B cell activation in vitro.
  • Zusammenfassung Einleitung: In dieser Forschungsarbeit wurden unterschiedliche immunologische Mechanismen untersucht, welche bei der Entstehung von Präeklampsie eine Rolle spielen können. Hypertone Erkrankungen in der Schwangerschaft (inkl. Präeklampsie) gehören zu den weltweit häufigsten und gefährlichsten Schwangerschaftskomplikationen, deren Ursachen bis heute unzureichend erforscht bleiben. Am wahrscheinlichsten ist eine multifaktorielle Krankheitsentstehung. Klinisch kann es bei der Mutter von Blutdruckkrisen, Leber- und Nierenschäden bis hin zu Krampfanfällen kommen. Beim Fetus kann es durch eine Mangelversorgung zu Wachstumsrestriktion kommen. Die bisher einzige kurative Therapie der Präeklampsie ist eine vorzeitige Entbindung, einhergehend mit einer erhöhten neonatalen Mortalität und Morbidität. Änderungen im maternalen Immunsystem im Sinne einer autoimmunen Reaktion, ausgelöst durch den semiallogenen Fetus, werden als einer der möglichen Auslöser von Präeklampsie diskutiert. Weibliche Geschlechts- und Schwangerschaftshormone, unter anderem hCG, können das Immunsystem modulieren und somit an der Entstehung von Präeklampsie beteiligt sein. Fragestellung: In der vorliegenden Arbeit wurde der Fokus auf eine Subgruppe von Lymphozyten, die CD19+CD5+ B1-a B Lymphozyten, gelegt. B1-a Zellen gehören zum angeborenen Immunsystem und produzieren natürliche Antikörper, welche polyreaktiv sind, aber auch autoreaktiv agieren können. Im Zusammenhang mit Präeklampsie zeigte sich, dass die Anzahl von B1-a B Zellen im peripheren Blut der betroffenen Mütter erhöht ist und, dass diese in der Lage sind, Angiotensin 1 Rezeptor-Autoantikörper (AT1-AA) zu produzieren. In vitro werden sie dabei von hCG aktiviert. AT1-AA können den AT1 Rezeptor aktivieren und somit eine Vasokonstriktion mit nachfolgender Erhöhung des Blutdrucks verursachen. Methoden: Die Untersuchungen der B Zell-Subpopulationen wurden einerseits in einem etablierten Abort-Mausmodell durchgeführt. Zum anderen wurden humane B Zellen untersucht. CBA/J Weibchen wurden mit DBA/2J Männchen (Präeklampsie-Gruppe) oder mit BALB/c Männchen (normale Schwangerschaft) verpaart. Nicht schwangere CBA/J Weibchen dienten als Kontrollgruppe. B1-a B Zellen aus peritonealer Spülflüssigkeit wurden magnetisch isoliert. Humane B1-a B Zellen wurden aus dem peripheren Blut von nicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter gewonnen. Die isolierten Zellen wurden für 72 Stunden (mit und ohne LPS, mit verschiedenen Konzentrationen von hCG, h-HCG, Progesteron und Estradiol) inkubiert. Danach wurden verschiedene Zytokine (IL10, IFN-γ, TNF-α, IL17) und die Aktivitätsmarker CD69 und CD86 angefärbt und via FACS analysiert. Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass die B1-a B Zellen in CBA/J x DBA/2J verpaarten Mäusen in vivo und in vitro Veränderungen am murinen Immunsystem hervorrufen. Weibliche Geschlechtshormone konnten konzentrationsabhängig sowohl den Aktivitätslevel von murinen als auch humanen B1-a B Zellen beeinflussen. In humanen B1-a B Zellen wurde die Aktivität vor allem durch das hyperglykosylierte hCG gesteigert. Diskussion: Insgesamt konnten mit dieser Arbeit weitere Nachweise dafür erbracht werden, dass B1-a B Zellen an der Entstehung von Präeklampsie beteiligt sein können, und zwar nicht nur durch die Produktion von Autoantikörpern, sondern auch durch die Produktion von Zytokinen. H-hCG stellte sich als ein potenziell wichtiger Faktor heraus, der humane B1-a B Zellen in vitro aktivieren kann.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar

Statistics

frontdoor_oas
Metadaten
Author:Dr. med. Kristin Malinowsky
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-46796
Title Additional (English):Die Rolle von Gonadotrophinen (hCG) und B1a-B Zellen bei der Präeklampsie
Referee:Prof. Dr. med. Marek Zygmunt, Prof. Dr. med. Serban-Dan Costa
Advisor:Prof. Dr. med. Marek Zygmunt, Dr. Federico Jensen
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2021/07/07
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2021/06/07
Release Date:2021/07/07
GND Keyword:B1-a B Cells, Preeclampsia
Page Number:85
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit