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Schilddrüsenhormonassoziierte niedermolekulare Signaturen in Plasma und Urin

  • Schilddrüsenhormone haben einen vielfältigen Einfluss auf den Stoffwechselmetabolismus. Die genauen molekularen Mechanismen, die mit Veränderungen der Schilddrüsenhormon-spiegel einhergehen, sind jedoch in vielen Bereichen noch unbekannt. Das Ziel der Arbeit bestand deshalb darin, auf Basis von Daten einer repräsentativen Stichprobe der Allgemein-bevölkerung die Zusammenhänge zwischen den Schilddrüsenhormonen und einem umfang-reichen Metabolitenpanel zu untersuchen, um so weitere Einblicke in die zugrunde-liegenden Ätiologien und Signal-wege zu erhalten. Von 952 Teilnehmenden der SHIP-Trend-Studie wurden aus Plasma- und Urinproben in einem kombinierten Messverfahren (LC-MS sowie 1H-NMR) sowohl mit ungerichtetem als auch mit gerichtetem Ansatz das Metabolom quantifiziert. Um den Zusammenhang zwischen Thyroxin (fT4), Triiodthyronin (fT3) und Thyreotropin (TSH) mit den identifizierten Metaboliten zu untersuchen, wurden lineare Regressionsmodelle herangezogen. Bei Vorliegen eines signi-fikanten Interaktionseffekts zwischen fT4, fT3 bzw. TSH und dem Geschlecht wurden diese Analysen für Männer und Frauen getrennt durchgeführt. Eine Random-Forest-Analyse wurde angewendet, um die Relevanz phänotypischer Charakteristiken für die individuelle fT4-Konzentration vorherzusagen und die beobachteten Geschlechterunterschiede in den Asso-ziationen zu erklären. Zwischen TSH und den Metaboliten im Plasma und Urin ließen sich keine signifikanten Assoziationen identifizieren. 106 von 613 Plasmametaboliten waren signifikant mit fT4 assoziiert. Assoziationen zwischen fT4 und den Urinmetaboliten ließen sich hingegen deutlich seltener beobachten (12 von 587). Die Mehrheit der mit fT4 assoziierten Plasmametabolite (n = 84) konnte den Klassen der Lipide und Lipidabkömmlingen zugeordnet werden. Die Analyse unterschiedlicher, mittels 1H-NMR-Spektroskopie quantifizierter Lipoproteinsub-fraktionen zeigte zudem in-verse Assoziationen zwischen der fT4-Konzentration und einer Reihe von großen sowie kleinen LDL- und HDL-Unterklassen auf. Dabei ließen sich auch einige geschlechtsspezifische Assoziationen beobachten. So konnten beispielsweise die Assoziationen zwischen fT4 und den HDL3-Subfraktionen nur bei Männern beobachtet werden. Assoziationen zwischen fT4 und verschiedenen mehrfach ungesättigten sowie gesättigten Fettsäuren waren hingegen nur bei Frauen sichtbar. Die identifizierten Geschlechterunterschiede in den Assoziationen lassen sich vermutlich bei Männern auf einen höheren Alkoholkonsum und bei Frauen auf Vorerkrankungen der Schilddrüse sowie den menopausalen Status zurückführen, denn die genannten phänotypischen Charakteristiken zeigten sich in den Random-Forest-Analysen als wichtige geschlechtsspezifische Faktoren für den individuellen fT4-Spiegel. Assoziationen zwischen fT3 und den Metaboliten im Plasma ließen sich im Vergleich zu fT4 deutlich seltener beobachten (55 von 613). Zudem waren 13 Urinmetabolite signifikant mit fT3 assoziiert. Die mittels 1H-NMR-Spektroskopie durch-geführte Analyse der Lipoproteinsubfraktionen zeigte positive Assoziationen zwischen fT3 und kleinen LDL-Unterklassen auf. Die vorliegende Studie zeigte eine umfangreiche Signatur von Metaboliten auf, deren Konzentrationen im Plasma mit Serumspiegeln von fT4 und fT3, aber nicht mit TSH assoziiert waren. Somit deutet sie auf die besondere Relevanz von fT4 Spiegeln in der Therapie von Schilddrüsenerkrankungen hin, um eine ausreichende Versorgung peripherer Gewebe mit Schilddrüsen-hormonen zu gewährleisten.
  • Thyroid hormones have a diverse influence on the metabolism. However, the exact molecular mechanisms currently involved with changes in thyroid hormone levels are still unknown in many areas. The aim of the work was therefore to use data from a representative sample of the general population to investigate the connections between thyroid hormones and a comprehensive metabolite panel in order to gain further insights into the underlying etiologies and signaling pathways. From 952 participants in the SHIP-Trend study, the metabolome was quantified from plasma and urine samples in a combined measurement method (LC-MS and 1H-NMR) with both an undirected and a directed approach. Linear regression models were used to examine the relationship between thyroxine (fT4), triiodothyronine (fT3) and thyrotropine (TSH) with the identified metabolites. If there was a significant interaction effect between fT4, fT3 or TSH and gender, these analyzes were carried out separately for men and women. A random forest analysis was used to predict the relevance of phenotypic characteristics for the individual fT4 concentrations and to explain the observed gender differences in the associations. No significant associations could be identified between TSH and the metabolites in plasma and urine. 106 of 613 plasma metabolites were significantly associated with fT4. On the other hand, associations between fT4 and the urine metabolites could be observed much less frequently (12 of 587). The majority of the plasma metabolites associated with fT4 (n = 84) can be assigned to the classes of lipids and lipid derivatives. The analysis of different lipoprotein sub-fractions quantified by 1H-NMR spectroscopy also showed inverse associations between the fT4 concentration and a number of large and small LDL and HDL subclasses. Some gender-specific associations could also be observed. For example, the associations between fT4 and the HDL3 sub-fractions could only be observed in men. In contrast, associations between fT4 and various repeated and fastest fatty acids were only visible in women. The gender differences identified in the associations can presumably be traced back to higher alcohol consumption in men and to previous thyroid diseases and menopausal status in women; Mirror. Associations between fT3 and the metabolites in the plasma were observed significantly less frequently than with fT4 (55 of 613). In addition, 13 urine metabolites were significantly associated with fT3. The analysis of the lipoprotein sub-fractions carried out by means of 1H-NMR spectroscopy shows positive associations between fT3 and small LDL subclasses. The present study revealed an extensive signature of metabolites whose plasma concentrations were associated with serum levels of fT4 and fT3 but not associated with TSH. It thus demonstrates the particular relevance of fT4 levels in the therapy of thyroid diseases in order to ensure an adequate peripheral supply of thyroid hormones.

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Metadaten
Author: Thomas Lange
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-58175
Title Additional (English):thyroid-hormone-associated lower-molecularre signatures in plasma and urine
Referee:PD Dr. Nele Friedrich, Prof. Dr. Uta Ceglarek
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2021
Date of first Publication:2021/12/22
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2021/12/07
Release Date:2021/12/22
GND Keyword:Schilddrüsenhormone, Metabolomik, Metabolom, Plasma, Urin
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit