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Der Einfluss von miR-502 auf die klassische nichthomologe Rekombination im duktalen Adenokarzinom des Pankreas

  • In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass miR-502 in vitro in der pankreatischen Tumorzelllinie PaTuT Proteine des cNHEJ supprimiert. Dazu wurden in PaTuT-Zellen die miR-502 überexprimiert und mittels qPCR, Luciferase-Assay und Western-Blot die mRNA sowie die Proteinmenge im Bezug zu einer Kontrollgruppe bestimmt. Dabei konnte gezeigt werden, dass sowohl die Proteine Ku70 und XLF herunterreguliert werden, als auch deren mRNAs, während Ku80 nur auf Proteinebene signifikante Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte. Für Ligase 4, die in Vorversuchen der Arbeitsgemeinschaft Moskwa auch potentiell von miR- 502 inhibiert wurde, konnten keine Unterschiede zur Kontrollgruppe festgestellt werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass miR-502 am stärksten in der G1 und S-Phase des Zellzyklus exprimiert ist und somit in den Phasen, indem das cNHEJ inhibiert ist. Damit ist miR-502 die erste bekannte miRNA, die mehrere Proteine des cNHEJ reguliert und daher eine interessante miRNA für einen möglichen Therapieansatz. Eine Verschiebung des Zellzyklus durch miR-502 konnte nicht nachgewiesen werden. Dies kann durch Zelllinien-spezifische Unterschiede verursacht worden sein. Nach Bestrahlung der Zellen konnte gezeigt werden, dass Zellen mit überexprimierter miR-502 nach Bestrahlung mehr Doppelstrangbrüche aufwiesen und nach Bestrahlung weniger Zellen überlebten, was darauf hinweist, dass Zellen mit überexprimierter miR-502 die Doppelstrangbrüche schlechter reparieren können.
  • Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancers. Acquired inherited and/or somatic mutations drive its development. In order to prevent the formation of these mutations, precise and immediate repair of any DNA damage is indispensable. Non-homologous end-joining (NHEJ) is the key mechanism of DNA double-strand break repair. Here, we report that miR-502 targets two components in pancreatic cell lines, Ku70 and XLF of the C-NHEJ. Interestingly, we also observed an attenuated cell cycle response to gamma ionizing radiation (γ-IR) via diminished phosphorylation of checkpoint kinase 1 (Chk1) on serine 345 in these cell lines. Altogether, pancreatic cells showed increased susceptibility to γ-IR via direct inhibition of DNA double-strand break repair and attenuation of the cell cycle response.

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Metadaten
Author: Julia Swoboda
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-58205
Title Additional (German):The impact of miR-502 on classical non-homologous end joining in pancreatic ductal adenocarcinoma.
Referee:Prof. Dr. Markus Lerch, Prof. Dr. Alexander Kleger
Advisor:Prof. Dr. Ali Alexander Aghdassi
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2021
Date of first Publication:2022/01/10
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2021/12/21
Release Date:2022/01/10
Tag:miR-502
cNHEJ
GND Keyword:Pankreaskarzinom, miRNA
Page Number:42
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit