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Zum Einfluss von Eisenchelatoren auf die intestinale Mikrozirkulation bei systemischer Inflammation und experimenteller Sepsis

  • Eisen als wichtigstes Spurenelement im menschlichen Körper bedingt, dass für nahezu alle Erkrankungen, insbesondere chronische und akute Entzündungsreaktionen eine fein regulierte Eisenhomöostase von besonderer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von zwei neuen Eisenchelatoren, DIBI und MAHMP auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Sepsis zu evaluieren. Im Rahmen einer Sepsis können Eisenchelatoren eine mögliche neue Therapieoption darstellen, indem sie zum einen in verschiedenen Kompartimenten freies Eisen binden können, welches folglich nicht mehr zur Generierung reaktiver Sauerstoffspezies zur Verfügung steht, und zum anderen die Bioverfügbarkeit freien Eisens für Stoffwechselprozesse und Zellteilung pathogener Keime reduzieren. Hierzu führten wir intravitalmikroskopische Untersuchungen des Darmes an zwei murinen Modellen der experimentellen Sepsis durch. Wir konnten zeigen, dass bei Endotoxinämie eine Behandlung mit MAHMP die Leukozytenaktivierung reduziert, die intestinale Kapillarperfusion verbessert und vor einen histologischen Mukosaschaden schützt und somit anti-inflammatorisch wirkt. Im CASP-Modell führte die Behandlung einer polybakteriellen Peritonitis mit DIBI zur signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung. Dies begründen wir hauptsächlich durch eine antibakterielle Wirkung von DIBI, welche durch extrazelluläre Eisenrestriktion quantitativ das Bakterienwachstum reduziert, und folglich über eine Reduktion Toxin-vermittelter, intrazellulärer Signaltransduktionskaskaden sekundär antiinflammatorisch wirkt.
  • Introduction: Iron homeostasis is intimately connected to the inflammatory response in severe infections. Free intracellular and extracellular iron is involved in the generation of reactive oxygen species. Furthermore, during infections bacterial growth depends significantly on iron availability. Hence, aim of the study was to evaluate potential anti-inflammatory properties of two new iron chelators, DIBI and MAHMP, within the intestinal microcirculation, which plays an important role in the pathogenesis of septic multiorgan failure. Methods: We used two models of experimental sepsis - lipopolysaccharide(LPS)-induced systemic inflammation (28 mice) and the Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP)-induced sepsis model (6 mice). Capillary perfusion and leukocyte activation within the intestinal microcirculation was studied by intravital microscopy (IVM) in the following groups: control, DIBI, MAHMP, LPS untreated, CASP untreated, LPS+DIBI, LPS+MAHMP, CASP+DIBI Results: DIBI and MAHMP improved the capillary perfusion of the intestinal muscular and mucosa layers in the LPS-model. Leukocyte adherence to the endothelium of submucosal venules was significantly reduced by both substances. This effect was even more pronounced in the bacterial sepsis model (CASP+DIBI). Discussion: The iron chelator DIBI improved capillary perfusion and reduced leukocyte adhesion in the intestinal microcirculation in both LPS- and CASP-induced experimental sepsis. We propose anti-inflammatory and antibacterial effects of iron chelation in experimental sepsis.
Metadaten
Author: Lisanne Kostek
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-24493
Title Additional (German):Iron Chelation Improves the Intestinal Microcirculation in Systemic Inflammation and Experimental Sepsis
Referee:Prof. Dr. Christian Lehmann, Prof. Dr. Taras Usichenko
Advisor:Prof. Dr. Taras Usichenko
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2019/01/09
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2018/11/01
Release Date:2019/01/09
GND Keyword:Eisenchelator, experimentelle Sepsis, intestinale Mikrozirkulation, systemische Inflammation
Pagenumber:83
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit