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Untersuchungen zum Mechanismus der oralen Absorption von Trospiumchlorid an gesunden Probanden

  • In Deutschland leiden ca. 15 % der über 40-jährigen am Syndrom der überaktiven Blase (overactive bladder, OAB), welches durch plötzlich auftretenden, nicht aufhaltbaren Harndrang definiert wird. Trospiumchlorid (TC) ist ein kationischer, wasserlöslicher, antimuskarinerger Arzneistoff mit einer stark variablen Bioverfügbarkeit von ca. 10 %, der häufig zur Behandlung der OAB eingesetzt wird. Aufgrund seiner quartären Ammoniumstruktur überwindet er die Hirnschranke nicht und löst somit keine kognitiven Nebenwirkungen aus, was einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Anticholinergika darstellt. Zielsetzung dieser Arbeit war die Optimierung seines schlechten oralen Absorptionsverhaltens. TC überwindet die Enterozytenmembran als Substrat des Efflux-Carriers P-glycoprotein (P-gp) und des Aufnahmetransporters organic cation transporter 1 (OCT1). Durch die geringe Expression von P-gp in den proximalen Dünndarmabschnitten und einer gleichmäßigen Expression von OCT1 im gesamten Darm vermuteten wir ein „Absorptionsfenster“ für TC in diesem proximalen Dünndarmareal. In zwei nach ähnlichem Design durchgeführten kontrollierten, randomisierten, cross-over Studien der Phase I versuchten wir dieses vermutete „Absorptionsfenster“ mit der Simulation gastroretentiver Darreichungsformen für TC gezielt zu bedienen. Das TC sollte dabei mit Hilfe der Antrum-Motilität über einen längeren Zeitraum, in portionierten Mengen aus dem Magen in den Dünndarm befördert werden. In der offenen, vier-armigen GI-Studie (gastric infusion) benutzten wir dafür eine Magensonde über die 30 mg in Wasser gelöstes TC in einem Zeitraum von 6 h in den Magen infundiert wurden (GI). Im Vergleich dazu stand die orale Einnahme einer 30 mg schnell freisetzenden TC-Filmtablette (immediate release, IR). Die Applikationen erfolgten jeweils im nüchternen Zustand (fasted) und nach dem Verzehr einer standardisierten fettreichen Mahlzeit (FDA; fed). In der NaHCO3-Studie (Natriumbikarbonat) simulierten wir unter Ausnutzung der verzögerten Magenentleerung nach Verzehr einer fettreichen Mahlzeit eine physiologische Form der gastroretentiven Darreichung von TC. Durch Zugabe einer NaHCO3-Kapsel zu TC (IR-TC + NaHCO3) als Brausesubstanz in Kontakt mit Magensäure, sollte TC gleichmäßig mit dem Mageninhalt vermischt werden, um interindividuelle Unterschiede in der TC-Bioverfügbarkeit zu verringern. Im Vergleich standen die intravenöse Gabe von TC (IV-TC) und die Komedikation eines NaHCO3-Placebos (IR-TC + NaHCO3-Placebo). Die geplanten Ansätze zur Verbesserung des Absorptionsverhaltens von TC gelangen in beiden Studien leider nicht. Mit Hilfe von pharmakokinetischem modelling der aus der GI-Studie gewonnenen Daten, postulierten wir mögliche Gründe. So fanden wir heraus, dass es im menschlichen Darm zwei „Absorptionsfenster“ für TC geben muss. Ein schmaleres mit geringerer Permeabilität im Jejunum und ein breiteres mit höherer Permeabilität im Caecum/Colon ascendens. Ursächlich hierfür könnten die lokale Häufigkeit und das Wechselspiel der in diesen Arealen vorkommenden Transportproteine P-gp und OCT1 sein. Der Versuch durch Gastroretention ein proximales „Absorptionsfenster“ zu bedienen erwies sich daher nach pharmakokinetischer Modellanalyse als Fehlkonzept. In zukünftigen Studien sollten weitere Darreichungsformen erprobt werden, die insbesondere auf eine Freisetzung des TCs im zweiten „Absorptionsfenster“ mit einer höheren Permeabilität für TC abzielen.
  • In Germany approximately fifteen out of hundred people over 40 years suffer from the overactive bladder syndrome (OAB), which is defined by sudden, unstoppable urinary urgency. Trospium chloride (TC) is a cationic, water-soluble, antimuscarinic drug with a highly variable bioavailability of approx. 10 %, which is frequently used for the treatment of OAB. Due to its quaternary ammonium structure, it does not cross the blood-brain barrier. Therefore, it does not cause any cognitive side affects, presenting an advantage in comparison to other anticholinergic drugs. The objective of this work was to optimize its poor oral absorption behavior. TC crosses the enterocyte membrane as a substrate of the efflux carrier P-glycoprotein (P-gp) and the uptake transporter organic cation transporter 1 (OCT1). The P-gp protein abundance is lower in the proximal parts of the small intestine whereas OCT1 is fairly uniformly expressed along the entire intestine. In conclusion we hypothesized that there must be an “absorption window” in the proximal parts of the small intestine. In two phase I controlled, randomized, crossover studies, conducted according to a similar design, we attempted to specifically serve this presumed "absorption window" by simulating gastroretentive dosage forms for TC. It should be transported from the stomach into the small intestine in portioned quantities over a longer period of time with the help of antrum motility. In the open, four-period GI-study (gastric infusion), we used a gastric tube to infuse 30 mg TC dissolved in tap water into the stomach over a period of 6 h (GI). This was compared to the oral intake of a 30 mg immediate releasing TC film-coated tablet (IR). The tablets were administered fasted and after a standardized fat-rich meal (FDA; fed). In the NaHCO3-study (sodium bicarbonate) we simulated a physiological form of gastroretentive administration of TC using delayed gastric emptying after a fat-rich meal. By adding a NaHCO3 capsule to TC (IR-TC + NaHCO3) as an effervescent substance in contact with gastric acid, TC should be evenly mixed up with gastric contents to decrease inter-individual differences in TC bioavailability. This has been conducted in comparison with an intravenous application of TC (IV-TC) and with a combined administration of TC and a NaHCO3-placebo tablet (IR-TC + NaHCO3-Placebo). In both studies there has unfortunately been no improvement of the oral TC absorption. By using pharmacokinetic modelling of the acquired data from GI-study, we postulated possible reasons. We figured out that there must be two different “absorption windows” for TC in the human intestine. A narrower one with lower permeability in the jejunum and a wider one with higher permeability in the caecum/colon ascendens. This could be caused by local abundance and functional interplay of P-glycoprotein and OCT1. The attempt to serve a proximal "absorption window" by gastroretention therefore proved to be a false concept after pharmacokinetic model analysis. In future studies, further dosage forms should be tested aiming in particular at a release of TC in the second "absorption window" with a higher permeability for TC.

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Metadaten
Author: Tobias Tadken
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-26177
Title Additional (English):Investigations into the mechanism of oral absorption of trospium chloride in healthy subjects
Referee:Prof. Dr. med. Werner Siegmund, Prof. Dr. rer. nat. Mladen V. Tzvetkov
Advisor:Prof. Dr. med. Werner Siegmund
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2019/05/03
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/03/22
Release Date:2019/05/03
Tag:Bioverfügbarkeit, Gastrische Infusion, Gastroretention, Klinische Studie, OCT1, P-Glykoprotein, Trospiumchlorid
GND Keyword:Anticholinergikum, Bioverfügbarkeit, Klinische Studie, Overactive bladder, P-Glykoprotein
Pagenumber:51
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit