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Molekularbiologische Analysen zur Interaktion zwischen dem CAR- Induktor Efavirenz und dem Cholesterolresorptionshemmer Ezetimib

  • Die Bedeutung der Einschätzung von Interaktionen verschiedener Medikamente und der hiermit potentiell einhergehenden Nebenwirkungen nehmen aufgrund der stetigen Entwicklung neuer medikamentöser Therapieansätze und der hierdurch bedingt vermehrt auftretenden Polypharmazie kontinuierlich zu. Die Grundlage für das Verständnis dieser Interaktionen bilden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik. Wichtige Einflussfaktoren im Hinblick auf die Regulation dieser beiden Prozesse sind die nukleären Rezeptoren CAR und PXR, die als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren entsprechend der anfallenden Metaboliten den Metabolismus mitbestimmen. Ein bekannter Induktor von CAR mit seinen Zielgenen in der Pharmakokinetik ist Efavirenz – ein wichtiger Bestandteil der HIV- Therapie. Hierauf basierend wurde in einer klinischen Studie mit 12 Probanden u.a. Gewebe (PBMCs und Intestinum) unter der kontrollierten Gabe von Efavirenz mit Ezetimib untersucht. Letzteres Medikament wurde zum einen als Parameter für den Metabolismus der zahlreichen Zielgene von CAR und zum anderen als eine mögliche Option zur Behandlung der Dyslipidämie – der Entstehung einer Dysbalance als vermeintliche Nebenwirkung von Efavirenz – eingesetzt. Diese klinische Studie ergab, dass Efavirenz keine Regulation im Intestinum auf die mRNA bewirken konnte, jedoch vereinzelt Induktionen auf Proteinebene. Im Modell der Caco2-Zellen ließ sich prinzipiell nach Exposition von Efavirenz eine Induktion feststellen. Auch im Kompartiment der PBMCs ließ sich generell – innerhalb der Studie und auch in vitro– eine Induktion detektieren. Dabei konnte jedoch weder eine relevante pharmakokinetische noch eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Efavirenz und Ezetimib eindeutig nachgewiesen werden. Insgesamt scheinen gleiche Zielgene von CAR abhängig vom Kompartiment regulationsfähig zu sein. Ob letztendlich die Distribution von Efavirenz über die Induktion oder auch das Kompartiment und dessen Umstände an sich die Induktion beeinflussen bleibt offen. Die Feststellung grundlegender Schlussfolgerungen ist somit aufgrund der derzeit noch unklaren Confounder noch nicht möglich, weshalb weitere komplementäre Forschungsvorhaben erforderlich sind, um zusätzliche Erkenntnisse zu erzielen.
  • The knowledge about potential interactions in pharmacology is fundamental with regard to the steadily increasing polypharmacy in our modern society and an in-depth understanding of these interactions is based on pharmacokinetics and pharmacodynamics. As such, important parameters for the regulation of these two processes are the metabolism-determining nuclear receptors CAR (constitutive androstane receptor) and PXR (pregnane X receptor). A potent activator of CAR is, for instance, the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor efavirenz, which is part of the combined antiretroviral HIV therapy. In a clinical trial with 12 probands, the effect of a controlled administration of efavirenz together with ezetimibe was investigated in vivo, inter alia, for intestine tissue samples and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). The latter, i.e. ezetimibe, served as parameter for the metabolism of the CAR target genes and as a possible option for the therapy of dyslipidemia, which is associated with the HIV infection. Additionally in vitro data were obtained from Caco2 cells and PBMCs. The in vitro results show that an induction of CAR target genes in both tissues is generally possible. In vivo, however, no significant and definite induction in the intestine was observed. Differently, there was an induction in the PBMCs of the target genes ABCB1 and CYP2B6. This compartment-specific gene regulation in vivo is assigned to the pharmacokinetic of efavirenz itself. A relevant pharmacokinetic interaction between efavirenz and ezetimibe was not identified in this study.

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Metadaten
Author: Christopher Allan Henry Bresser
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-26772
Title Additional (English):Molecular biological analysis of the interactions between the CAR inductor efavirenz and the cholesterol absorption inhibitor ezetimibe
Referee:Prof. Dr. Henriette Meyer zu Schwabedissen, Prof. Dr. med. Leszek Wojnowski
Advisor:Prof. Dr. Henriette Meyer zu Schwabedissen
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/06/04
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/03/29
Release Date:2019/06/04
Tag:intestine
CAR, PBMCs, efavirenz, ezetemibe, induction
GND Keyword:Medizin, Nukleäre Rezeptoren, Pharmakologie
Pagenumber:99
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit