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Interaktion des LIGHT-Proteins und seiner Rezeptoren mit dem Protease-aktivierten Rezeptor 2

  • Die Atherosklerose ist eine weit verbreitete, mit dem Alter zunehmende Erkrankung der Gefäße, die schwerwiegende Folgeerkrankungen auslösen kann. Zu den Hauptrisikofaktoren gehören Störungen im Lipidstoffwechsel. Insbesondere erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut fördern die Entstehung von atherosklerotischen Läsionen in der Gefäßwand. Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR) spielen in vielen verschiedenen entzündlichen Prozessen unseres Körpers eine große Rolle, dabei ist der PAR-2 aktuell weniger gut erforscht. Der PAR-2 wird durch die Serinprotease Faktor Xa aktiviert und vermittelt proinflammatorische Antworten. Eine wesentliche Rolle des PAR-2 im Lipidstoffwechsel ist derzeit nicht bekannt. Aus der Arbeit von Frau Dr. Flößer war eine Zunahme des Körpergewichts, sowie erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspiegel, bedingt durch den Knockout des PAR-2 und des ApoE-Gens bekannt. Dadurch wurde ein Einfluss des PAR-2 auf den Lipidstoffwechsel vermutet. Das LIGHT-Protein wurde sowohl im Zusammenhang mit atherosklerotischen Läsionen, als auch im Rahmen des Lipidstoffwechsels beschrieben. Ebenso ist eine Interaktion des LIGHT-Proteins mit dem PAR-2 bekannt. Demnach ergab sich die Vermutung, dass der Einfluss des PAR-2 auf den Lipidstoffwechsel über das LIGHT-Protein erfolgt. Die Analyse der Expression der mRNA in vier verschiedenen Mauslinien ergab eine signifikante Reduktion der Expression der mRNA des LIGHT-Proteins und der Expression der mRNA seiner beiden Rezeptoren HVEM und LTβ-Rezeptor. Da ebenfalls bereits ein Einfluss des LIGHT-Proteins auf die Expression der hepatischen Lipase bekannt war und die hepatische Lipase eine wesentliche Rolle im Lipidstoffwechsel spielt, wurde auch die mRNA-Expression der hepatischen Lipase bestimmt. Es konnte eine erniedrigte Expression der mRNA der hepatischen Lipase festgestellt werden, was die erhöhten Triglycerid- und Cholesterinspiegel begründet. Gegensprüchlich in dieser Arbeit war jedoch, dass das LIGHT-Protein in anderen Arbeiten als negativer Regulator der hepatischen Lipase beschrieben wurde und somit eine verminderte Expression von LIGHT eher zu einer vermehrten Expression der hepatischen Lipase führen würde. Da aber ebenfalls beide Rezeptoren des LIGHT-Proteins vermindert exprimiert wurden und die Interaktion mit der hepatischen Lipase über den LTβ-Rezeptor erfolgt, wird davon ausgegangen, dass die LIGHT-LTβ-Rezeptor Interaktion durch den Knockout des PAR-2 weniger beeinflusst wird und dadurch weiterhin aktiv stattfand. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass der PAR-2 eine Rolle im Lipidstoffwechsel spielt und zu einer verminderten Expression des LIGHT-Proteins und seiner Rezeptoren führt.
  • Atherosclerosis is a common disease of the vessels, with increased development in advanced years and it can provoke other diseases. Dyslipidaemia is one of the main risk factors. Especially high serum levels of cholesterol and triglycerids promote the development of atherosclerotic lesions. Protease activated receptors are involved in inflammatory processes. The PAR-2 is acutally less explored. PAR-2 is activated through the serinprotease factor Xa and mediates proinflammatory processes. A specific function of the PAR-2 in lipid metabolism is actually unknown. The study of A. Flößer indicates increased body weight and increased serum levels of triglycerids and cholesterol in ApoE- and PAR-2 deficient mice. That hypothesises an effect of PAR-2 in lipid metabolism. LIGHT-Protein was described in context with atherosclerotic lesions as well as in lipid metabolism. An interaction between LIGHT-Protein and PAR-2 is equally known. That is the reason why we thought the effects of PAR-2 in lipid metabolism works via the interaction with the LIGHT-Protein. The analysis of the mRNA expression in four different mouse models points out a significant reduction of the mRNA expression of the LIGHT-Protein and his receptors HVEM and LTβ. An effect of LIGHT to the expression of hepatic lipase was already known and it was also known that hepatic lipase is an important regulator in lipid metabolism. So the mRNA expression of hepatic lipase was also analyzed and we could detect a significant reduction of mRNA expression of hepatic lipase. This constituted the increased levels of triglyceride and cholesterol. The question arises why there is a decreased level of hepatic lipase, when LIGHT is a negative regulator and LIGHT is decreased expressed as well. Normally we would expect increased levels of hepatic lipase. We could also show that both receptors have decreased mRNA levels. So the hypothesis is: Even when LIGHT and both receptors are downregulated by PAR-2 knockout, the interaction of LIGHT and LTβ is less impaired then the interaction of LIGHT and HVEM. The LIGHT–LTβ-receptor-interaction is still active. In summary it should be noted that PAR-2 has a function in lipid metabolism and provokes decreased expression of LIGHT-protein and his receptors.

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Metadaten
Author: Carolin Christl
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-27852
Title Additional (English):Interaction of the LIGHT-Protein and his receptors with the protease activated receptor 2
Referee:Prof. Dr. med. Bernhard H. Rauch, Prof. Dr. rer. nat. Burkhard Hinz
Advisor:Prof. Dr. med. Bernhard H. Rauch
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2019/07/31
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/07/12
Release Date:2019/07/31
Tag:LIGHT, Protease-aktivierter Rezeptor-2
GND Keyword:Apolipoprotein E, Atherosklerose, Fettstoffwechsel, Lipide
Pagenumber:68
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit