The search result changed since you submitted your search request. Documents might be displayed in a different sort order.
  • search hit 2 of 2374
Back to Result List

Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-30513

Charakterisierung der Expression und epigenetischen Regulation von Transporterproteinen und metabolisierenden Enzymen in Colitis Ulcerosa

  • Transportproteine und metabolisierende Enzyme sind wesentliche Bestandteile der intestinalen Absorptionsbarriere und entscheidend für die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Exkretion von Nährstoffen, Arzneimitteln oder Xenobiatika. Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl deren Expression als auch Funktion im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen beeinträchtigt sind. Um die Auswirkung von Colitis Ulcerosa auf das lokale Expressionsmuster klinisch relevanter intestinaler Transporter und Enzyme abschätzen zu können, wurde in der vorliegenden Arbeit u.a. deren Genexpression, Proteingehalt sowie mögliche krankheitsbezogene Regulationsmechanismen untersucht. Mit Biopsien aus entzündetem und nicht entzündetem Gewebe von 10 Colitis Ulcerosa-Patienten als auch mit gesundem Kolongewebe ohne Entzündungszeichen wurden mittels real-time quantitative PCR mRNA- (9 Enzyme, 15 Transporter, 9 Zytokine) und microRNA- (N = 54) Expressionsanalysen durchgeführt. Der Proteingehalt wurde durch validierte HPLC-MS/MS targeted proteomics Verfahren ermittelt. Die Genexpression folgender Enzyme und Transporter zeigten sich während intestinaler Entzündung signifikant reduziert: CYP2B6, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15, ABCB1, ABCG2, SLC16A1 und SLC22A3. Ein signifikanter Anstieg der mRNA-Level im entzündeten Gewebe von Colitis Ulcerosa-Patenten konnte für ABCC1, ABCC4, ORCTL2 und OATP2B1 nachgewiesen werden. Bezogen auf den Proteingehalt ließen sich die auf mRNA Ebene beobachteten Expressionsunterschiede nur für MCT1 bestätigen. Korrelationsanalysen demonstrierten den möglichen Einfluss von Zytokinen und microRNAs auf die Regulation intestinaler Enzym- und Transporterexpression. Insbesondere scheinen TNFα, IL17 A sowie miR-142-3p/5p, miR-146a-5p und miR 223-3p starken Einfluss auf krankheitsbezogene Expressionsmuster zu besitzen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Colitis Ulcerosa mit komplexen Veränderungen in der intestinalen Expression von metabolisierenden Enzymen, Transportern, Zytokinen und microRNAs einhergeht, welche sowohl Auswirkungen auf die medikamentöse Therapie als auch auf die Pathogenese der Erkrankung selbst haben können.
  • Intestinal transporters and metabolizing enzymes are important factors of the intestinal barrier contributing to drug absorption and defense against xenobiotics. Because there is evidence that their expression and function may be affected during inflammatory conditions, we investigated systematically the gene expression, protein abundance and regulation of clinically relevant intestinal transporters and metabolizing enzymes in the gut mucosa of patients with ulcerative colitis (UC). Specimens from inflamed and non-inflamed tissues from 10 UC patients as well as colonic control tissues from 10 patients without inflammation were subjected to comprehensive gene (9 metabolizing enzymes, 15 membrane transporters, 9 cytokines) and microRNA (N=54) expression analysis. Protein abundance was quantified by LC-MS/MS-based targeted proteomics. Gene expression of several metabolizing enzymes and transporters as P-glycoprotein (P-gp, ABCB1), breast cancer resistance-protein (BCRP, ABCG2) and monocarboxylate transporter 1 (MCT1, SLC16A1) were significantly diminished during inflammation and negatively correlated to microRNA expression. Contrary, multidrug resistance-protein 4 (MRP4, ABCC4), organic anion transporting-polypeptide 2B1 (OATP2B1, SLCO2B1) and organic cation transporter-like 2 (ORCTL2, SLC22A18) were significantly elevated in inflamed tissue while peptide transporter 1 (PEPT1, SLC15A1) was only increased numerically. However, on protein level these findings could only be confirmed for monocarboxylate transporter 1. The proinflammatory cytokines TNFα and IL-17A were significantly increased in the inflamed tissue. UC is associated with complex changes in the intestinal expression of enzymes, transporters, cytokines and microRNAs, which may affect efficacy of anti-inflammatory drug therapy or the disease state itself.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author: Pascal Erdmann
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-30513
Title Additional (English):Dysregulation and epigenetic regulation of mucosal membrane transporters and metabolizing enzymes in ulcerative colitis
Referee:PD. Dr. rer. nat Stefan Oswald, Prof. Dr. rer. nat. Jörg König
Advisor:PD. Dr. rer. nat. Stefan Oswald
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/04/16
Release Date:2019/10/09
Tag:chronisch entzündliche Darmerkankungen, metabolisierende Enzyme
GND Keyword:Colitis Ulcerosa, Transportproteine, Zytokine, microRNA
Pagenumber:63
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit